脳の発達で役割を変える古代遺伝子
調節配列にあるDNAの1文字が、霊長類の脳がどのように大きくなり、しわが増えたのかを調べる実験で、古代遺伝子の活性を高める働きをした。中国科学院昆明動物研究所のShi Lei氏が率いる研究チームは、CCNB1IP1がこの過程に関与していることを突き止め、遺伝子調節の変化と、神経細胞を生み出す細胞の成長促進を結びつけた。
目次
国際的な共同研究者とともに調査したチームは、CCNB1IP1の発現がツパイやマーモセットよりマカクで高く、ヒトで最も高いことを確認した。続く実験では、考えられる因果関係をたどった。調節活性の上昇によって遺伝子発現が増え、この遺伝子が細胞分裂周期の一部を加速させ、神経前駆細胞の増殖が速まった。一部の遺伝子改変マウスでは、通常は滑らかな大脳皮質にしわが生じた。
Nature Geneticsに掲載されたこの研究は、ヒトの系統で新たに獲得された遺伝子に注目することが多かった脳進化の説明を広げるものだ。CCNB1IP1は哺乳類全体で保存されている古い遺伝子である。研究結果は、こうした遺伝子がいつ、どの程度強く働くかを変えることも、霊長類の新皮質が徐々に拡大する一因となり得ることを示唆している。
この違いは重要だ。遺伝子が発生過程でより大きな役割を担うために、初めて出現する必要はない。その働きを制御する近傍のDNAに変化が起きれば、細胞が作るタンパク質の量が変わり、脳の発達時に作られる細胞の数や種類に影響する可能性がある。
5種の発達中の脳を比較
研究チームは、マウス、ツパイ、マーモセット、マカク、ヒトの胎児大脳皮質の異なる層から得られたトランスクリプトームデータを比較した。トランスクリプトーム解析では、活動中の遺伝子が作るRNAを測定し、組織や種をまたいで遺伝子発現のパターンを比較できる。
ツパイは外群として用いられた。外群とは、霊長類の近縁種でありながら霊長類のグループには属さず、どの特徴が霊長類の進化以前から存在していたのかを調べるのに役立つ種を指す。ツパイの脳でもCCNB1IP1はすでに働いており、脳内での発現がヒト、あるいは霊長類だけに生じたものではないという結論を裏付けた。
発現量は、すべての種の間で一様に増加していたわけではない。大部分が滑らかな皮質を持つマーモセットでは、発現量はツパイと同程度だった。しわのある皮質を持つマカクでは発現量が高く、ヒトで最も高かった。研究チームはまた、発現量と脳の重さ、皮質のしわの程度との間に正の相関を確認した。
昆明動物研究所で研究チームを率いた研究者、Shi Lei氏は、遺伝子の活性と脳構造の関係について次のように述べた。
この古代遺伝子の発現量は、皮質のしわの程度と密接に相関している
こうした比較から進化上のパターンは示されるが、相関だけでは遺伝子の活性が高まることで皮質が大きくなったり、しわが増えたりするとは証明できない。そのため研究では、種の比較から調節DNAの改変へと進み、発達中の細胞やマウスで遺伝子の働きを検証した。
神経細胞を生み出す細胞が重要な理由
研究で焦点を当てたのは、分裂して神経細胞を生み出す未成熟細胞、神経前駆細胞の集団だ。通常は滑らかなマウスの大脳皮質では、神経細胞は主に脳室帯にある頂端前駆細胞から生じる。脳室帯は、脳の液体で満たされた空洞に隣接する発生領域である。
霊長類では、脳室下帯と呼ばれる別の領域がはるかに大きい。ここには基底前駆細胞があり、自らの集団を増やし、さらに神経細胞を生み出す能力を持つ。この集団を増やすことは、発達中の皮質が成長する経路の一つだ。
この研究は、CCNB1IP1の発現上昇を、基底前駆細胞の増殖増加と神経細胞の産生増加に結びつけた。これは種間で見られた相関を細胞レベルで説明するものだ。遺伝子活性の変化によって、皮質を作るために利用できる細胞の供給が変わる可能性がある。
拡大としわ形成には関連があるが、同じ現象を測っているわけではない。しわによって、より広い皮質表面を頭蓋内に収めることができる。この研究は、分子の変化が組織の成長としわ形成の双方にどう関与し得るかを調べたが、この遺伝子だけでいずれかの特徴が決まるとは示していない。
調節スイッチとして働くCRE1
研究チームは、CCNB1IP1の発現上昇を促すCRE1という調節配列を特定した。これはシス調節エレメントであり、タンパク質をコードするのではなく、同じDNA分子上にある遺伝子の活性に影響するDNA領域を指す。
この配列内の中核部分を比較したところ、ツパイからサル、類人猿を経てヒトに至るにつれて、調節活性が段階的に強くなっていた。このパターンはCCNB1IP1発現量の全体的な上昇と一致しており、遺伝子の存在そのものではなく、その制御機構に注目するきっかけとなった。
中核配列のある1か所が、とりわけ重要な手がかりとなった。ヒトの配列はDNA塩基のGを持つ一方、チンパンジーなど他の霊長類はAを持っていた。ヒトの配列のGをAに置き換えると、調節活性が低下した。逆に、チンパンジーの配列でAをGに置き換えると、活性が高まった。
この相互的な実験は、1塩基の違いが配列の機能に影響する証拠となった。予測と検証実験から、この変化によって、DNAに結合して遺伝子の活性を制御するタンパク質である2種類の転写因子の結合が変化したことが示された。
遺伝子編集によって調節配列全体を削除した場合も、CCNB1IP1の発現は低下した。塩基置換実験と削除実験を合わせると、遺伝子発現の強さを制御するうえでCRE1が役割を果たすことが裏付けられる。ただし、ヒトに生じた1つのDNA変化が、霊長類の進化を通じて蓄積した調節上の違いをすべて説明するわけではない。
CCNB1IP1が細胞周期を速める仕組み
CCNB1IP1はユビキチンリガーゼをコードする。これは標的タンパク質にユビキチン標識を付ける酵素である。こうした標識は、細胞内の分解機構にタンパク質の破壊を促すことがある。今回、研究チームはCCNB1IP1が細胞周期の調節に関わる転写因子の分解を促すことを突き止めた。
その結果、神経前駆細胞のG1期が短縮した。G1期は、細胞が成長し、DNAを複製する準備をする期間だ。この期間が短くなると、前駆細胞は分裂周期をより速く進める可能性がある。
著者らのCCNB1IP1研究のプレプリントは2024年12月9日に公開され、G1期の短縮によって神経前駆細胞の数が増えると具体的に説明している。要旨では、この仕組みを遺伝子発現の進化的な増加や、マウスモデルにおける学習・記憶の特徴と結びつけている。
したがって、提案されている一連の過程は、遺伝子と脳の大きさの相関よりも具体的だ。CCNB1IP1の活性上昇が細胞周期の調節因子の分解を促し、分裂前の準備段階を短縮して、前駆細胞の増殖を増やす。前駆細胞が増えれば、神経細胞をより多く生み出すことができ、皮質拡大の仕組みとなる可能性がある。
一部の改変マウスで皮質のしわを確認
動物の脳の発達がこの遺伝子によって変化するかを検証するため、研究チームは条件付きノックイン法を用い、神経前駆細胞でヒト型CCNB1IP1を発現するマウスを作製した。この手法では、遺伝子をゲノムに導入し、その遺伝子が働き始める細胞を制御する。
こうしたマウスの一部では、通常は滑らかなマウスの皮質にしわの構造が生じた。研究チームはまた、しわの程度を測る局所脳回指数の上昇と、皮質上層の神経細胞の増加を確認した。
「一部の動物」と「すべての動物」の違いは重要だ。この結果は、実験条件下で介入によってしわが生じ得ることを示すものであり、改変したマウスすべてで同じ構造ができたことや、その脳が霊長類の脳と同等になったことを示すものではない。
皮質上層の神経細胞の増加は、目に見えるしわ以上の情報を加える。これは解剖学的な変化と神経細胞の産生変化を結びつけており、前駆細胞の増殖を調べた先行実験とも一致する。これらの結果を合わせると、CCNB1IP1が種間の違いを示すだけでなく、皮質の発達に影響し得るという見方が強まる。
学習と記憶の結果は慎重な解釈が必要
改変マウスは学習と記憶のテストでより良い成績を示したと報告された。プレプリントではより慎重な表現を用い、このモデルが学習・記憶能力の向上に関連する特徴を示したとしている。実験についての全体的な説明では、特定の認知課題で違いが見られたとし、さらなる検証が必要だとしている。
これらの記述は行動への影響を示すものだが、その強調の度合いは異なる。ここに数値スコアやサンプル数、各課題の詳細な説明がないため、報告された改善の大きさや範囲は評価できない。選ばれたマウスのテストで成績が良かったことは、ヒトの認知能力を獲得した証拠ではない。
皮質のしわだけで知能が決まるわけではない。この研究は遺伝子調節、細胞増殖、解剖学的構造、行動を結びつけているが、どの発生上の変化が行動の違いを引き起こしたのかは切り分けていない。それを明らかにするには、神経結合や変化した神経回路の機能をさらに調べる必要がある。
進化の説明と論文発表までの経緯
この研究は、霊長類の皮質進化を説明する仕組みとして検討されてきたものに、古代遺伝子を加えるものだ。ヒトに特有の遺伝子に関する知見を覆すものではない。新たに進化した遺伝子と古い遺伝子の調節変化の両方が寄与し得るという説明を裏付けている。
この違いは比較結果とも合致する。皮質の拡大は、ヒトの系統が現れてからだけでなく、霊長類の複数の系統で起きた。ツパイ、サル、類人猿、ヒトの間で活性が異なる調節機構は、こうした広範なパターンを調べる手がかりとなる。
出版記録からは、最初の原稿と後の学術誌掲載を区別できる。
- 2024年12月9日：プレプリントがDOI 10.1101/2024.12.08.627376とともに公開された。この時点では査読を受けていなかった。
- その後の掲載：プレプリントのページには、査読を受けた版が後にNature Geneticsに掲載されたと記録されている。
公開時点でのプレプリントの位置づけと、後に学術誌に掲載された論文の位置づけは混同すべきではない。研究の中心的な主張は、CCNB1IP1の発現変化が霊長類の脳の段階的な進化に寄与した可能性があるというものであり、ヒトの知能の単一の原因を特定するものではない。
今後明らかにすべき点
いくつかの疑問は未解決のままだ。CRE1に関連する転写因子の因果的な役割について、霊長類の皮質発達過程でさらに検証する必要がある。CCNB1IP1が神経結合や特定の認知機能に及ぼす影響も、より詳しく調べる必要がある。
この研究結果は、前駆細胞の分裂と神経細胞の産生に影響する仕組みを特定したことから、神経発達障害の研究に手がかりを与える可能性がある。ただし、これは研究の方向性を示すものであり、治療法や診断検査、特定の障害における役割が実証されたということではない。
これらの報告では、次の実験の日程や臨床研究の予定は公表されていない。今回の研究の直接的な貢献は、調節DNA、遺伝子発現、細胞分裂、皮質の構造を結びつける一連の証拠を示したことだ。この仕組みが特定の霊長類種間の違いにどの程度寄与したのかは、今後明らかにする必要がある。
要点
- Shi Lei氏が率いる研究チームは、古代遺伝子CCNB1IP1を霊長類の皮質拡大としわ形成に結びつけた。
- 発現量はツパイとマーモセットで同程度、マカクで高く、ヒトで最も高かった。
- 調節配列CRE1が発現を制御し、AからGへの違いが実験でその活性に影響した。
- CCNB1IP1は神経前駆細胞のG1期を短縮し、その増殖を増やした。
- 改変マウスの一部で皮質のしわが生じ、皮質上層の神経細胞が増えた。
- 学習と記憶への影響が報告されたが、しわだけで知能が決まるわけではない。
- 2024年12月に公開されたプレプリントの後、Nature Geneticsに掲載された。
