化学的にリセットされた細胞が組織化された胚モデルに発達
幹細胞研究者の丁勝氏が率いる清華大学のチームは、化学的に誘導した幹細胞からマウス胚モデルを作製した。血球や発達中の血管、生殖細胞系列の初期段階、リズミカルに収縮する心臓組織が形成された。10月14日にNatureで発表されたこの研究では、着床前の段階から器官形成の始まりまで、子宮の外で発生過程をたどった。
目次
モデルは、胚発生8.5日目（E8.5）の自然なマウス胚によく似ていた。培養を延長すると、機能する心臓組織はE10.5の自然胚のものと非常によく似た状態になったという。詳細は、Nature掲載の研究「化学誘導全能性幹細胞を用いたマウス胚発生のモデル化」に記されている。
清華大学薬学部の創設学部長である丁氏と同僚らは、精子や卵子ではなく、化学的に誘導した単一の細胞種から研究を始めた。適切な培養条件下で、これらの細胞は自己組織化し、発生中の体を構成する組織と、通常は体外で形成される支持組織の両方を含む構造を作り出した。
中心的な成果は、発生の連続性にある。個々の組織片を別々に作るのではなく、同じ細胞集団から発生初期の段階が順を追って生み出された。完全なマウスは作製されていない。この研究は、初期発生がどのように進み、どこで失敗し得るのかを調べるための実験系を確立した。
化学的なリセットで何が変わるのか
出発点となる細胞は、化学誘導全能性幹細胞（ciTotiSCs）と呼ばれる。全能性とは、体を構成するさまざまな細胞に加え、胎盤に寄与する組織など、発生に必要な支持組織も生み出せる能力を指す。マウスでは受精卵と胚のごく初期の細胞が、この特別に幅広い発生能力を持つ。
多能性幹細胞が作り出せるのは、体を構成する多様な細胞に限られる。これに対し、全能性は胚の外側にある支持細胞系列にまで及ぶ。丁氏のチームは化学物質を使って、マウスの多能性幹細胞をより初期の状態へと導く。今回の論文では、出発細胞を全能性様と表現している。
実験は複数の段階からなる。研究者らは適切な幹細胞集団を確立し、化学物質でその状態を変化させたうえで、組織化された発生が始まる条件を整える。基礎となった先行研究では、マウスの多能性幹細胞を直接の出発材料としていた。
「単一の細胞種」という点も、この成果の重要な要素だ。多くの胚モデルは、複数の特殊化した細胞集団を組み合わせて作られる。今回のモデルでは、誘導した単一の細胞種が必要な異なる細胞系列を供給し、発生が進むにつれて細胞がそれぞれ異なる役割を担うようになった。
細胞の集まりから初期器官へと進むモデル
清華大学のモデルは、細胞が密に集まった初期段階の桑実胚や、空洞と異なる細胞集団を持つ胚盤胞に似た段階を経た。胚盤胞様の構造は形状だけでなく、細胞が異なる発生系列に分かれる様子も自然胚盤胞に似ていたと研究者らは報告した。
自然の胚盤胞は通常、その後の発生に先立って子宮に着床する。この実験系では子宮の外で発生を続けることができ、通常は母体内で進む過程を追跡できた。
主要な節目の一つが原腸形成だ。この段階で細胞は再編成され、神経系や筋肉、腸などの組織のもととなる三つの基本層を形成する。モデルには胚軸も形成された。これは、体の各部位がどこにできるかを決めるのに役立つ空間的な配置である。
その後、血球形成と初期器官の発生が進んだ。研究の著者らはNature掲載論文で発生の過程を説明し、次のように記した。
その結果得られたciTotiSC由来胚モデル（ciToti-EM）は、原腸形成、胚軸の形成、造血、初期器官形成など、発生の重要な節目を順調に進み、胚発生8.5日目（E8.5）の自然胚（NE）によく似ていた。
E8.5とE10.5は、比較対象として用いられる自然なマウス胚の発生段階を指す。胚モデル全体はE8.5の胚に似ていた一方、培養を延長した後の心臓組織については、E10.5の胚と比較された。この二つの基準は、実験の異なる側面を示している。
基礎となったのは3種類の化学物質の混合物
丁氏のチームは、2022年6月21日にオンラインで初めて発表され、後にNatureの2023年5月号（第617巻、792～797ページ）に掲載された研究で基礎を築いた。この先行する化学誘導研究では、マウスの多能性幹細胞からciTotiSCを作製し、維持する条件が確立された。
混合物にはTTNPB、1-アザケンパウロン、WS6が含まれ、総称してTAWと呼ばれる。TTNPBはレチノイン酸類似体で、WS6はキナーゼと呼ばれる特定の酵素を阻害する。こうした低分子化合物は細胞内のシグナルを変化させ、どの発生プログラムが働くかを切り替えることができる。
誘導された細胞は、遺伝子活性、DNAに関連する化学的調節、代謝に関わる分子という三つの測定項目で、マウス胚の2細胞期の細胞に似ていた。これらの測定により、研究者らは細胞状態の変化を複数の方法で評価できた。
チームはさらに、8細胞期の胚にこれらの細胞を注入した。導入された細胞は、胚性と胚体外の両方の細胞系列に効率よく寄与した。この実験では既存の胚とともに発生への寄与を調べたが、今回の研究では誘導した細胞種だけから作られたモデルの発生を追跡した。
細胞を長期間維持することも、先行研究の重要な要素だった。細胞の供給を安定させることで、自然には短期間しか存在しない状態に頼らず、同じ出発状態を使った実験を繰り返せる。
3つの論文が示す分野の進展
今回の成果に至る道筋には、清華大学チームによる先行する細胞誘導研究と、他機関の研究者が開発した別個の化学的手法がある。発表日を確認すると、似た用語が使われていても、出発細胞の異なる研究の進展を区別できる。
- 2022年6月21日：丁氏のチームがciTotiSCを誘導・維持する化学的手法をオンラインで発表。その後、論文は2023年5月にNatureに掲載された。
- 2025年8月7日：広州国家実験室、広州医科大学、復旦大学、西湖大学などの研究機関に所属する研究者らが、胚創始細胞を用いる手法をCellでオンライン発表した。
- 2026年10月14日：清華大学チームがNature論文を発表。ciTotiSCから胚モデルの発生を連続してたどり、初期器官の形成や機能する心臓組織を報告した。
共通する方向性は、化学物質による細胞の性質の制御だ。ただし、誘導する発生状態や用いる化学条件、その後の発生について示される証拠は、それぞれ異なる。
別の手法でも同様の発生段階に到達
2025年のCell掲載研究「化学誘導胚創始細胞による器官形成までのマウス胚発生完全モデル」では、マウス胚の8～16細胞期に似た細胞が作製された。研究者らはこれを誘導胚創始細胞（iEFCs）と名付けた。
使用されたK4誘導条件には、CHIR99021、ALK5阻害剤E6165452、RARα作動薬AM580が含まれていた。これは清華大学のciTotiSC研究で用いられたTAWとは別の組み合わせで、異なる初期発生段階の細胞状態を目指すものだ。
iEFCは胚盤胞様のモデル（ブラストイド）を95％の効率で形成した。自然胚と組み合わせる実験では、胚性と胚体外の両方の組織に寄与するキメラ胚を作製できた割合は47～73％と報告された。キメラとは、異なる出発集団に由来する細胞を含む生物を指す。
95％という数値はブラストイドの形成率であり、47～73％という範囲はキメラを作る実験に関するものだ。それぞれ異なる実験結果を測定しており、どちらもiEFC研究の数値である。
これらのモデルは、形状がE8.5～E8.75の自然胚に相当する段階に達した。脊椎や骨格筋などの形成に関わる、繰り返し並ぶ組織ブロックである体節が6～14対形成された。研究者らは、ループ状になった心臓管、脳の領域、眼胞、腸、尾芽、移動中の始原生殖細胞も確認した。
清華大学の成果と合わせると、Cell掲載研究は、化学的に誘導した初期細胞状態から、組織化された胚モデルへ至る複数の経路があり得ることを示している。各経路を比較すれば、出発時の細胞の性質がその後の発生にどう影響するかを調べる助けになる可能性がある。
妊娠研究で支持組織が重要な理由
清華大学のモデルは、発生中の体の組織とともに胚体外組織も作り出す。こうした支持細胞系列は胚の発生を可能にする環境に関与するため、チームの研究課題の重要な一部を占めている。
丁氏は、この系を使って胚体外組織の異常が発生にどう影響するかを調べ、介入の可能性を探れると考えている。発生中の体と支持組織の間のシグナルが、どのように乱れるのかをモデルで検証できる。
チームが応用の可能性として挙げる研究対象には、着床や胎盤の異常が含まれる。こうした相互作用の両側を含むモデルは、単一の細胞集団だけを調べる場合とは異なる実験機会をもたらす。
実用上の価値は、過程を時間の経過に沿って追える点にある。細胞の性質や組織の配置に生じた初期の変化が、その後どのような発生上の問題につながるのかを調べ、最初の異常とその影響を結び付けられる。
生殖細胞と血管が示すさらなる応用の可能性
清華大学のモデルでは始原生殖細胞が出現した。これは、最終的に精子や卵子を生み出す細胞系列の初期前駆細胞である。専用の培養系に移すと、前駆細胞はさらに発達し、通常の半分の染色体を持つ生殖細胞を準備する細胞分裂過程である減数分裂の初期段階に入る能力を示した。
細胞はまだ未成熟で、生殖能力は検証されていない。丁氏は、機能する精子や卵子を持たない人が、将来的に非生殖細胞から出発し、限られた期間の発生を経て生殖細胞の前駆細胞を作り、その後さらに実験室で処置を行う方法によって恩恵を受けられるかを調べる案を示している。
現時点では、これは今後の研究案だ。当面の研究は、マウスの発生、細胞の性質、生殖細胞系列が現れる条件に焦点を当てている。
発達中の血管と血球は、オルガノイドの改良という別の応用の可能性を示す。オルガノイドとは、器官の特徴の一部を再現する小さな実験室内の構造体だ。丁氏は、内部に血管がないことがオルガノイドの大型化や複雑化を妨げる要因だと指摘した。
血管組織と器官組織がともに発達する系は、より大きな構造体を支える方法の研究に役立つ可能性がある。この実験では、発生中の複数の組織系を同じモデルに取り込んでおり、それらがどのように連携するのかを調べる基盤になる。
発生をさらに進めることが今後の課題
発生が進むにつれてモデルがその後も成長する効率は低下し、一部の構造は自然胚とまだ異なっている。こうした限界のどこまでが培養環境に由来し、どこまでがモデル自体に由来するのか、あるいはその両方なのかは、まだ明らかになっていない。
丁氏によると、チームは当面、基礎研究に重点を置く。最終的な実験目標は、子宮への移植後に発生を続け、健康なマウスが誕生することだ。その実現には、現状の発生効率の低下を克服し、より完全で協調した成長を支える必要がある。
関連手法を他の哺乳類、とりわけヒトに応用するには、さらなる科学的課題への対応が必要で、より厳格な倫理審査と社会的な議論も欠かせない。生殖への応用の可能性には、こうした研究をどう規制するかという問題も伴う。
今回の成果はすでに、初期のマウス発生をより連続的に捉える視点を研究者らにもたらしている。誘導した単一の細胞種から、支持組織や胚の構造、発現し始めた複数の機能が、一連の発生過程の中で作られる。次の実験課題は、発生が進むにつれてこの過程の確実性が低下する理由を解明することだ。
要点
- 清華大学の研究者らは受精を経ず、化学誘導した全能性様幹細胞だけからマウス胚モデルを作製した。
- 2026年10月14日に発表されたNature論文は、E8.5胚に似たモデルと、後にE10.5胚のものに相当する心臓組織を報告した。
- モデルは胚性組織と胚体外組織に加え、血球、発達中の血管、始原生殖細胞を作り出した。
- 今回の研究は、チームが2022年6月にオンラインで初めて発表した化学誘導法を基礎としている。
- 2025年8月発表の別個のCell研究では、誘導胚創始細胞と異なる化学的組み合わせを用いて初期器官形成に至った。
- 完全なマウスは作製されていない。清華大学のモデルでは発生が進むほど効率が低下し、生殖への応用はまだ研究案にとどまる。
