腫瘍周辺の液体を標的とする実験的治療法
シンガポールの研究者らは、21種類の原発がんにまたがる397検体を分析し、腹膜でのがんの増殖を助ける2種類のタンパク質を特定した後、E8と呼ばれる実験的なナノボディを開発した。患者10人の組織を用いた試験では、腫瘍細胞の約70％が除去された。治療の選択肢が限られている患者向けの治療法開発を進める初期段階の根拠となる結果だ。
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この研究が取り組むのは腹膜転移だ。胃、大腸、卵巣などの臓器にできたがんが、腹腔を覆う膜である腹膜に広がる状態を指す。研究チームによると、この進行した状態の患者の平均生存期間は9カ月未満だ。
E8はまだ開発段階にある。チームは5年以内に人を対象とする試験を始めたいとしているが、人での安全性や有効性、生存期間への効果は今後明らかにする必要がある。
この共同研究は、シンガポール国立がんセンターが主導し、科学技術研究庁の分子・細胞生物学研究所、シンガポール総合病院、シンガポール国立大学ヨン・ルー・リン医学部が参加した。研究成果は9月、学術誌「Molecular Cancer」に掲載された。
腹水が治療標的になった理由
腹水は腹部に異常に液体がたまる状態で、がんが腹膜に転移した際によくみられる。たまるにつれて痛みを引き起こすことがある。また、がん細胞の生存や増殖を助ける物質を含むため、単なる厄介な症状ではなく、病気の進行過程の一部でもある。
シンガポールの研究者らは2016年、がんが腹膜に広がる仕組みの調査を始めた。研究では、腫瘍を取り巻く環境、とりわけ腫瘍を浸す腹水に注目するようになった。
研究の上級著者で、シンガポール総合病院およびシンガポール国立がんセンターの肉腫・腹膜腫瘍・希少腫瘍科長を務めるジョニー・オン氏は、次のように説明した。
「ここから、腫瘍細胞ではなく腹水を標的にすることで、腫瘍の増殖や転移を防げるという概念実証が得られました。私たちが提案したのは、水の中に『薬剤』を加え、がん細胞の増殖能力を断つことです」と同氏は述べた。
実際の狙いは、周囲の環境からがんが受けている支援を断つことだ。腫瘍が増殖を続けるには、悪性細胞だけでなく、周辺の液体に含まれる物質も関わっている。そこに研究者が介入できる可能性がある。
397検体から2種類のタンパク質を特定
研究チームは分子プロファイリングを用い、データセット全体にわたってタンパク質と生物学的経路を調べた。分子プロファイリングとは、検体中の生物学的構成要素を測定し、どのような過程が活性化しているか、どの過程を薬で標的にできるかを把握する手法だ。
腹水中の腫瘍の発達を促す主要因として、PAI-1とS100A10の2種類が浮かび上がった。タンパク質は細胞内外でさまざまな役割を担う。今回、がんの増殖を支えるタンパク質を特定したことで、研究者らは調査すべき具体的な標的を得た。
続いて研究者らは、2種類のうち1つを実験的ナノボディの標的に選んだ。E8は、従来の化学療法のように分裂の速い細胞を広く攻撃するのではなく、がんを支える特定のタンパク質を阻害するよう設計されている。
21種類の原発がんを網羅するデータセットは、腹膜転移の重要な特徴も反映している。異なる臓器に発生したがんでも、最終的に同じ腹腔内に広がることがある。共通する環境を調べることで、発生部位の異なるがんにまたがる増殖の仕組みを探ることができた。
初期試験で確認されたE8の効果
ナノボディは、特定の標的を認識するよう設計された小型の抗体断片だ。抗体は特定の分子に結合する性質があり、研究者はそれを利用してタンパク質の働きを妨げることができる。E8はこの方法を、腹水中の腫瘍増殖に関連するタンパク質に応用している。
研究者らは、実験室で培養したがん細胞、動物モデル、ヒアルロン酸から作ったハイドロゲル内で保存した進行腹部がんの患者組織という3つの系で治療法を試した。ハイドロゲルはゼリー状の構造を持つ、水分を保持できる素材で、実験中に組織を支える役割を果たす。
患者10人から提供された組織を用いた試験では、腫瘍細胞の約70％が除去された。この結果は実験用検体中の細胞に関するものだ。患者が治療にどう反応するかを測るには、次の段階として人を対象とする試験が必要となる。
オン氏は、3つの実験系で得られた結果について次のように述べた。
「3つすべてで、毒性を最小限に抑えながら、治療法は腫瘍の増殖を効果的に抑制しました」と同氏は述べた。
チームは、特定のタンパク質を標的とする治療法は、従来の化学療法より副作用が少ないと期待している。初期段階で毒性が低かったことを示す結果は、さらなる開発を後押しする一方、臨床試験では人への影響を評価する。患者にとって期待される利点は、治療の負担を軽減しながらがんを制御する新たな方法となることだ。
多くの患者は強力な治療を受けられない
オン氏は、温熱腹腔内化学療法（HIPEC）を、この病気に対する現時点で最善の治療法と説明した。目に見える腫瘍を取り除く手術と、残存するがん細胞を攻撃するために腹腔内へ加熱した抗がん剤を投与する治療を組み合わせる。
オン氏によると、通常、患者の10人中9人はこの治療に適さない。言い換えれば、一般に適応となるのは約10人に1人で、大多数には別の選択肢が必要となる。
E8は、こうした治療の空白を埋めることを目指して開発されている。治療の選択肢が限られている患者に標的治療を提供し、化学療法を繰り返し受ける必要性を減らす可能性がある。既存の治療とどう組み合わせるかは、臨床開発の結果によって決まる。
この病気の規模を考えると、治療の空白は大きい。オン氏によると、腹膜がんは世界で毎年120万件以上診断される。また、卵巣がんの約70％、胃がんの40％、大腸がんの30％では、経過中に腹膜へ転移する。
患者の経験が示す、治療選択肢を増やす必要性
76歳の元会計士、ヨウ・サー・キアンさんは2017年、ステージ3の卵巣がんと診断された。子宮と卵巣を摘出する手術を受け、その後10カ月間、化学療法を受けた。
その後、がんが再発して腹膜に転移した。さらに複数回の手術と化学療法を受けた。病気の再発後、治療が生活の中で繰り返されることを示す経過だ。
ヨウさんは研究の第2段階に腹水を提供した。研究者が解明し、標的にしようとしている液体と、実験室での研究を直接結びつける貢献となった。
患者からの提供により、科学者は病気そのものから得た試料を研究できる。この研究では、腹水から腹部腫瘍が増殖する環境の手がかりが得られ、保存したがん組織は実験的治療法を試す別の場となった。
2016年に始まった研究から、人を対象とする試験の計画へ
研究チームは現在、臨床試験に使用できる治療法を目指し、臨床用製剤の開発に取り組んでいる。この段階で、実験室での研究成果を臨床試験に適した製品へとつなげる。
オン氏は、5年以内に初の人を対象とする試験を始めたいと述べた。同氏は、選択肢が限られている患者向けの治療法を開発する取り組みにおいて、このナノボディが最有力候補だと説明した。
主な節目は次の通り。
- 2016年：研究チームが、がんが腹膜に広がる仕組みの調査を開始。
- 2017年：ヨウさんがステージ3の卵巣がんと診断され、後に研究用に腹水を提供。
- 9月：研究成果が「Molecular Cancer」に掲載。
- 次の段階：臨床用製剤の開発を進め、5年以内の初の人を対象とする試験開始を目指す。
この試験では、患者における安全性と有効性を調べる予定だ。腹膜転移を抱える人にとって、期待の持てる実験結果が有用な治療法につながるかどうかは、この段階で明らかになる。
この発見が患者にもたらす可能性
シンガポール国立大学医学部外科のソー・ジミー教授は、腹部がんでよくみられ、死に至ることも多い合併症の治療につながる可能性があるとして、この発見を有望と評価した。
ソー氏は患者に向けた目標について、次のように述べた。
この研究が最終的に、より良い治療の選択肢と、この困難な病気に直面する患者の新たな希望につながることを願っています
この研究は、腹水中で腫瘍の増殖を助ける要因の特定と、その過程を妨げるよう設計された薬剤の開発という、問題の2つの側面を結びつけている。397検体から標的を特定し、3つの実験系を使って提案する治療法を試した。
手術や化学療法を繰り返す患者にとって、目標は具体的だ。有害な影響を抑えながら腫瘍の増殖を制御する、もう一つの治療選択肢を得ることだ。E8は実験段階の初期目標を達成し、人を対象とする試験への移行が、その実現に向けた次の一歩となる。
要点
- シンガポールの研究者らが、腹水中でのがんの増殖を支えるタンパク質を標的とする実験的ナノボディE8を開発した。
- 21種類の原発がんにわたる397検体の分析で、増殖を促す主要因としてPAI-1とS100A10を特定した。
- 患者10人の組織を用いた試験では、腫瘍細胞の約70％が除去された。
- 研究チームによると、治療法は実験室での細胞、動物モデル、保存した患者組織のいずれでも、毒性を最小限に抑えながら腫瘍の増殖を抑制した。
- ジョニー・オン氏によると、通常、患者の10人中9人は手術と加熱した抗がん剤の腹腔内投与を組み合わせた治療に適さない。
- 研究者らは5年以内に初の人を対象とする試験を始めたいとしている。
