シンガポール、アジア人の心臓病研究と治療の個別化に向け幹細胞研究センターを開設

5mlの血液サンプルが心臓病の新たな見方をもたらす

シンガポールは、アジア人の心臓病を対象とする幹細胞研究に特化した初のセンターを開設した。患者の細胞から作製した40種類以上の疾患モデルを収めるシンガポール国立心臓センター（NHCS）のライブラリーを基盤としている。目的は、アジア人患者で心臓病の現れ方が異なる理由を解明し、その生物学的特性により適した治療法を見つけることだ。

統合ヒト細胞研究・臨床応用センター（CIPHER）は10月16日、リッツ・カールトン・ミレニア・シンガポールで開かれた第6回NHCS「ハート・トゥ・ハート」ガラで、タン・キアット・ハウ保健担当上級国務大臣によって開設された。研究者はわずか5mlの血液から始め、そのサンプルの細胞を幹細胞に初期化し、実験室で拍動する心筋細胞へと育てることができる。

CIPHER副所長で、シンガポール国立心臓研究所（NHRIS）およびNHCSの主任研究員でもあるクリシャン・ラマチャンドラ氏は、アジア人患者は心臓病をより若い時期に発症し、病気の現れ方も異なるうえ、西洋人患者より転帰が悪い傾向にあると述べた。一方、治療法の根拠となる研究の多くは、動物や西洋人の生物学的特性に依存してきた。

センターでは、患者ごとの疾患の特徴を持つモデル、ヒト細胞を使った薬剤試験、心不全の特徴の一部を再現するために設計された小型心室モデルなど、複数の研究を統合する。開設と同時に、別途250万ドルの寄付により、心臓・胸部外科研究と将来の外科医リーダー育成を支援する教授職も設けられた。

なぜアジア人患者の生物学的特性を研究するのか

シンガポールには中国系、マレー系、インド系の人々が暮らし、研究者は異なるアジア系集団における心血管疾患を調べることができる。CIPHER所長のデレク・ハウゼンロイ氏は、この多様性によって、アジア人患者を一つの生物学的カテゴリーとして扱うのではなく、特定の民族集団で疾患がどのように現れるかを研究できると述べた。

研究者は、こうした違いを生む仕組みを特定しようとしている。疾患モデルを使えば、心臓細胞の振る舞いやエネルギーの使い方、薬への反応を調べられる。こうした観察結果から、薬によって変化させられる生物学的プロセス、すなわち治療標的が見つかる可能性がある。

その必要性は大きい。開設時に示された数値によると、シンガポールでは心臓病と脳卒中による死亡は1日約23人に上り、2025年には心血管疾患が全死亡の3分の1を占める。CIPHERの役割は、患者の生物学的特性をより詳しく理解し、その知見を治療に役立つ選択肢へと結びつけることだ。

血液細胞から拍動する心筋細胞を作る

研究者は「初期化」と呼ばれる方法で、特定の機能を持つ細胞を人工多能性幹細胞へと変える。これらの幹細胞は、心筋細胞など別の種類の細胞へ分化させることができる。簡単に言えば、細胞の性質をいったんリセットしてから、別の役割を担うよう導く。

そのため血液サンプルを使えば、心臓そのものの一部を採取せずに患者の心臓病を研究できる。得られた細胞は患者の遺伝的背景を保ち、実験室でその病状の特徴を再現できる。

ラマチャンドラ氏は、この手法の意義を次のように説明した。

「患者自身の血液から心筋細胞を育て、培養皿の中で拍動する様子を見るとき、その患者の病気を反映した細胞を見ているのです。これは動物モデルでは再現できません」とクリシャン氏は述べた。

血液サンプルへの移行は、患者にとって採取を容易にする。ラマチャンドラ氏は2023年12月、侵襲性があり小さな傷痕が残る可能性もあるため、チームは皮膚サンプルの採取をやめたと説明した。代わりに、患者が定期検査を受ける際に血液を採取できる。

40種類以上のモデルが研究の基盤に

NHCSは患者由来のモデルを40種類以上開発しており、これがCIPHERの研究計画の基盤となっている。対象には心不全、不整脈原性疾患、心筋症などが含まれる。

心不全とは、心臓が体の必要とする量の血液を十分に送り出せない状態をいう。心筋症は心筋の病気で、心筋が伸びたり、厚くなったり、硬くなったりすることがある。こうした変化は血液を送り出す働きを難しくする。

研究者が説明する遺伝性の不整脈原性疾患では、心筋細胞同士が適切に結びつかなくなり、徐々に瘢痕組織や脂肪に置き換わる。こうした変化は、心拍を調整する電気信号を妨げる可能性がある。

さまざまな疾患を網羅するライブラリーにより、科学者は多角的に病気を調べられる。細胞に何が起きているのかを研究し、治療候補への反応を比較し、より良い反応と関連する生物学的特徴を探ることができる。

患者への投与前に薬を試験

ハウゼンロイ氏によると、CIPHERの細胞プラットフォームは薬剤試験に使い、心機能や代謝への影響を調べることができる。代謝とは、細胞がエネルギーを得て利用する化学反応のことだ。どの患者に効果が期待できるかを含め、より的確な治療法を特定することが目標となる。

ある患者に効く薬が、別の患者にはほとんど効かないこともある。患者のサンプルから育てた細胞で薬を試せば、効果のない薬や望ましくない副作用に患者をさらす前に、その違いを調べる手がかりになる可能性がある。

この場合の個別化治療とは、個人の生物学的特性により合った治療を選ぶことを意味する。同じ研究には、より広い目的もある。多くの患者に共通する疾患の仕組みを見つければ、より大きな患者集団に役立つ治療法につながる可能性がある。

開設発表では、CIPHERのモデルが日常的な処方に活用されたり、新たな承認治療を生み出したりする時期は示されなかった。当面は、疾患の理解と治療候補の試験が中心となる。

「瓶の中のヒト心臓」が加えるもの

CIPHERは臨床段階のバイオ医薬品企業メデラ社とともに、「瓶の中のヒト心臓」にも取り組んでいる。これは指先ほどの大きさの、バイオ工学で作られたヒト心室モデルだ。心室は心臓の主要なポンプ室の一つで、この小型モデルは心臓病の特徴の一部を再現するよう設計されている。

2023年12月に紹介された先行研究は、NHCSと幹細胞バイオテクノロジー企業ノボハート社が手がけた。このプロジェクトでは、血液から育てた細胞を使い、心不全を患うアジア人患者の小型モデル作製に重点を置いた。

作製工程では、細胞の周囲に物理的な構造を加える。研究者はコラーゲンなどの支持材料を含むゲルに細胞を入れ、型の周りに形を整える。細胞が組織を形成し、型を取り除くと、中空の心室が残り、拍動して血液を送り出す。

この心室モデルを使えば、培養皿の中の個々の細胞の拍動を超える測定が可能になる。収縮や弛緩、圧力を調べられるため、体内に血液を巡らせる心臓の働きを直接評価できる。CIPHERの開設時、この小型モデルはアジア初と紹介された。

血液を満たしにくい心臓に焦点

2023年12月に紹介されたプロジェクトは、駆出率の保たれた心不全を対象とした。この病態は心不全症例の半数を占めるとされる。駆出率とは、心拍ごとに心室から送り出される血液の割合を測る指標だ。

このタイプの心不全では、心筋が硬くなって十分に弛緩し血液を取り込めない一方、駆出率は正常範囲に保たれることがある。そのため、心臓がある程度しっかり収縮できても、体の必要を満たすだけの血液を送り出せない場合がある。

収縮と弛緩を繰り返す小型心室モデルは、この問題を研究する手段となる。研究者は、圧力測定などの観察結果を通じて、疾患をより正確に再現し、有望な薬を特定できると期待している。

NHCSは、心不全を患うアジア人患者を対象とした創薬のため、科学技術研究庁から500万ドルの産業連携基金・産業連携プロジェクト助成金を受けた。2023年12月の報告では、心不全は公立病院の心臓疾患による入院の17％を占めるとされ、臨床上の必要性の大きさが示されている。

研究の起点は2009年にさかのぼる

CIPHERの基盤となる研究は、新センターの開設よりずっと前に始まった。NHCSは9月15日付の2011年の研究発表で、人工多能性幹細胞の作製にウイルスを使わない手法により、患者の皮膚から拍動する心筋細胞を作製したと報告した。

このプロジェクトは2009年に始まった。チームは臨床医研究者3人、研究者5人を含む15人で構成され、国家研究基金から5年間で約900万ドルの助成を受けた。NHCSは、疾患モデルの作製と個別化薬剤試験の双方が活用法となる可能性を示した。

• 2009年：NHCSのチームが、後に公式発表で紹介される幹細胞プロジェクトを開始。
• 2011年9月15日：NHCSが患者の皮膚から拍動する心筋細胞を作製したと発表。
• 2023年12月4日：アジア人患者と駆出率の保たれた心不全に焦点を当てた小型心臓モデルの研究を紹介。
• 10月16日：患者由来の40種類以上のモデルを研究基盤としてCIPHERが開設。

2011年の発表では、シンガポールの心不全による入院は年間約5,000件で、NHCSが約1,000件を治療していると推計していた。こうした当時の数字は、損傷した心筋や薬への個人ごとの反応を研究する方法を追求した理由を示している。

250万ドルの寄付で外科研究を支援

シングヘルス・デュークNUS学術医療センターは開設に合わせ、心臓胸部外科のトン・ミン・チュアン教授職も発表した。トン氏からの250万ドルの寄付で設立され、心血管科学学術臨床プログラムのもと、デュークNUS医科大学が授与する。

トン氏は心臓胸部・血管外科医で、マウント・エリザベス医療センターで開業し、NHCSの非常勤コンサルタントも務めている。1981年から1992年までシンガポール総合病院に在籍し、心臓外科手術の先駆けとなった。1990年にシンガポール初の心臓移植に携わり、2000年には同国初の肺移植を実施したチームの一員だった。

教授職は、外科研究や臨床の卓越性、将来の外科医リーダーの育成を支援することを目的とする。NHCS最高経営責任者のヨー・クン・キョン氏は、教授職とCIPHERは相互に補完する取り組みだと説明した。一方は科学研究を患者の生物学的特性に根付かせ、もう一方は研究の進歩を医療に取り入れる外科医を育てる。

CIPHERを開設したタン・キアット・ハウ保健担当上級国務大臣は、この取り組みを、予防や早期介入、人々が健康で自立した生活を続けられるようにするというシンガポールの一層の取り組みの一環と位置づけた。また、イノベーションの評価基準について次のように述べた。

イノベーションはこの転換を支えることができます。しかし、その価値は技術がどれほど高度かで測るものではありません。患者にどのような変化をもたらすかで測るのです。

要点

• CIPHERは10月16日、ヒト幹細胞モデルを用いてアジア人の心血管疾患を研究するセンターとして開設された。
• 研究者は5mlの血液サンプルから幹細胞を作り、さらに拍動する心筋細胞へと育てられる。
• 患者由来のNHCSモデル40種類以上が、センターの研究基盤となる。
• 小型心室モデルにより、研究者はポンプ機能や弛緩、圧力を調べ、治療候補を試験できる。
• NHCSは2011年9月、皮膚から拍動する心筋細胞を作製した先行研究を報告した。
• 別途250万ドルの寄付により、心臓胸部外科のトン・ミン・チュアン教授職が設けられた。