名古屋大学の研究者、ALS関連タンパク質を除去する新たな経路を特定

タンパク質除去経路が新たな研究標的に

名古屋大学と共同研究機関の研究者らは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の多くの患者で異常に蓄積するタンパク質TDP-43の分解を助ける経路を特定した。この発見は、運動を制御する神経細胞の死に関連する過程の一つに対処する方法につながる可能性がある。

「ALSモデルにおいてTBK1はIFNβ-免疫プロテアソーム経路を介して凝集しやすい単量体TDP-43を除去する」と題する研究は、2026年10月5日、EMBO Reportsでオープンアクセス論文として公開された。DOIは10.1038/s44319-026-00953-8。著者には、酒井翔平、大岩康太郎、井口洋平、渡邊誠司、勝野雅央、山中宏二が名を連ねている。

この経路には、TBK1というタンパク質、インターフェロンベータ（IFNβ）という免疫伝達物質、そして免疫プロテアソームと呼ばれる細胞内機構が関わる。研究者らは、TDP-43との相互作用によってTBK1が活性化することを見いだした。活性化したTBK1はIFNβを介して免疫プロテアソームを誘導し、TDP-43を分解して除去する。

研究チームは、ALS患者ではこの除去システムがうまく機能せず、タンパク質の蓄積を許している可能性があると指摘する。この過程のどこに問題があるのかを理解できれば、有害物質を除去する細胞本来の能力を支える方法の特定につながる可能性がある。

名古屋大学が2024年1月10日に発表した別の研究では、IKKβという酵素が関わる別の経路が特定された。この研究では、酵素が細胞質内の異常なTDP-43の分解を促す一方、核内の正常なTDP-43には影響しないことが示された。

この2つの発見は、同じ問題をめぐる異なる研究の道筋を示している。それは、タンパク質の正常な働きを保ちながら有害なTDP-43をどう除去するかという問題だ。TBK1の発見は、タンパク質除去機構を活性化する免疫シグナル伝達経路に関するもの。一方、IKKβの研究は、TDP-43を分解へと導く化学修飾について説明している。

患者や家族にとって、現時点での意義は新たな研究の方向性が示されたことにある。いずれかの経路を安全な治療法に結び付け、人のALSの進行を遅らせられるのか、また臨床試験がいつ始まるのかは、まだ明らかになっていない。

ALSでTDP-43が重要な理由

ALSは、筋肉に指令を送る神経細胞である運動ニューロンが死んでいく進行性の疾患だ。こうした指令が失われるにつれて、筋肉は弱まり、萎縮する。動くことが次第に難しくなり、やがて嚥下や呼吸に必要な筋肉にも影響が及ぶことがある。

TDP-43は通常、主に細胞の遺伝物質を保持する区画である核の中で働く。遺伝情報の伝達や処理に関わる分子であるRNAの管理を助けており、細胞にはこのタンパク質が正常に働く状態で必要となる。

ALSでは、TDP-43が核から出て、細胞を取り囲む部分である細胞質に蓄積することがある。そこで凝集体、つまり塊を形成することがある。こうした異常な沈着物は、運動ニューロンの損傷に大きく寄与すると考えられている。

名古屋大学の2024年の研究発表によると、孤発性ALSは症例の90％以上を占める。孤発性とは、明らかな家族内の遺伝パターンなしに発症することを意味する。同大は、この病型の原因は依然として不明で、治療法による進行の抑制も十分ではないとしている。

そのため、治療上の課題は単純にTDP-43全体の量を減らすことではない。細胞が必要とする正常なタンパク質を守りながら、有害な蓄積を抑える方法を研究者らは探っている。

TBK1が除去過程を活性化する仕組み

新たに報告された経路の初期段階でTBK1が働く。研究者らは、TDP-43と相互作用するとTBK1が活性化することを見いだした。これにより、タンパク質の存在が、その除去を助ける反応につながる。

活性化したTBK1は、サイトカインであるIFNβを介して作用する。サイトカインは、細胞同士の情報伝達や反応の調整を可能にする伝達タンパク質だ。この経路では、IFNβが免疫プロテアソームの誘導を助ける。

プロテアソームは、タンパク質をより小さな断片に分解する分子機械だ。細胞は、不要になったタンパク質や損傷したタンパク質を処分するためにこの機構を利用する。免疫プロテアソームは、免疫反応に関連する特殊な型である。

研究者らが示した一連の反応は、これらの機能を結び付ける。TDP-43がTBK1と相互作用し、TBK1が活性化し、IFNβがシグナルを伝え、免疫プロテアソームがTDP-43の分解を助ける。つまり、有害な蓄積に関連するタンパク質が、自らを除去する経路の活性化にも関与し得る。

研究では、TBK1、STING、IRF3、IFNβ、JAK/STATを経て免疫プロテアソームに至るシグナル伝達が追跡された。この経路は、オートファジーという別の細胞内除去過程とは独立して、凝集しやすい単量体TDP-43、すなわち個々のタンパク質分子からなる形態を除去する。著者らは「本研究では、TDP-43の除去を調節する、新規のオートファジー非依存性タンパク質恒常性維持経路として、TBK1-IFNβ-免疫プロテアソーム軸を特定した」と記している。

研究には、神経細胞や人工多能性幹細胞から作製したヒト下位運動ニューロンを使った実験のほか、ALS患者の脊髄運動ニューロンの解析、Tbk1遺伝子を1コピー欠失させたSOD1G93A ALSモデルマウスの実験が含まれた。IFNβは、幹細胞由来の運動ニューロンにおいて単量体TDP-43を減少させた。患者の組織では、TDP-43病変のある脊髄運動ニューロンでIFNβ受容体の発現が低下していた。マウスでは、Tbk1を1コピー欠失させると免疫プロテアソームの誘導が損なわれ、脊髄内でユビキチン標識タンパク質の蓄積が増加した。

研究者らは、このシステムが十分に機能しないことが、ALSにおける異常なTDP-43の蓄積に関与している可能性があると提案する。これにより、今後の研究では連鎖のどの段階に問題があるのか、その働きを回復できるのかを調べるという、具体的な焦点が得られる。

先行するIKKβ研究で分かったこと

名古屋大学大学院医学系研究科の勝野雅央教授と井口洋平講師が、IKKβに関する別の研究を主導し、井口氏が筆頭著者を務めた。研究成果は2024年1月10日付でJournal of Cell Biologyに掲載された。

同大のIKKβ研究の発表は、細胞質内のTDP-43の分解を選択的に促す酵素について説明している。論文の題名は「IκBキナーゼは細胞質のTDP-43をリン酸化し、プロテアソームによる分解を促進する」で、DOIは10.1083/jcb.202302048。

IKKβはキナーゼ、すなわちタンパク質にリン酸基を付加する種類の酵素だ。リン酸化と呼ばれるこの過程によって、タンパク質の振る舞いや移動先、あるいは他の細胞機構による処理のされ方が変わることがある。

研究チームは、IKKβが特にSer92の位置でTDP-43を修飾することを見いだした。この名称は、タンパク質を構成するアミノ酸の一つであるセリンの92番目の位置を指す。この部位の修飾によって、プロテアソームを介したタンパク質の分解が促進された。

この修飾が起きる位置は重要だ。ALSでみられる異常なTDP-43には、タンパク質の一端であるカルボキシル末端付近に過剰なリン酸基があることが、すでに知られていた。研究者らは、特に反対側の端に近いSer92など、別の部位のリン酸化が果たす役割を特定した。

リン酸化の効果は、起きる位置によって異なることがある。今回の修飾はTDP-43の迅速な除去と関連しており、研究者が調べるべき具体的な分子段階を示している。

有用なタンパク質を守りながら損傷を減らす

名古屋大学によると、IKKβは核内で機能する正常なTDP-43には影響を及ぼさず、細胞質内の病的なTDP-43を分解へと導いた。この選択性は、正常な細胞活動に不可欠であると同時に、疾患にも関わるタンパク質を標的とする上での大きな課題に対応するものだ。

研究者らは、学習や記憶に関わる脳領域であるマウスの海馬の神経細胞でも効果を検証した。その結果、IKKβによってTDP-43の凝集が減少し、凝集体に伴う損傷も軽減した。

重要なのは、この実験では凝集体が減るとともに神経細胞の損傷も少なくなったことだ。つまり、研究では蓄積したタンパク質の量だけでなく、その蓄積がもたらす生物学的影響も調べた。

実験に用いたのは海馬の神経細胞である一方、ALSが主に損傷するのは運動ニューロンだ。次の研究課題は、ALSの影響を最も直接的に受ける細胞で保護効果がどのように働くのか、また生体内でその効果をどう持続させるのかを解明することだ。

脊髄組織から分かったこと

IKKβ研究チームは、Ser92でリン酸化されたTDP-43を認識するよう設計した抗体を開発した。抗体は高い特異性を持つ検出ツールとして使うことができ、顕微鏡下で組織中の特定のタンパク質や化学修飾の位置を調べられる。

研究者らがこの抗体をALS患者の脊髄組織に用いると、運動ニューロン内部の一部の凝集体が染色された。実験で特定されたSer92の修飾が、ヒトの疾患組織にも存在することが示された。

名古屋大学は、この発見について、TDP-43を積極的に分解する仕組みがALSではすでにある程度働いている可能性を示すものと解釈した。その活性は、病気の進行に追いつくには弱すぎるのかもしれない。

TBK1の発見も、異なる経路を通じて関連する可能性を示している。細胞にはTDP-43を除去する機構が備わっていても、それを十分に活性化または維持できない場合があるということだ。いずれの研究も、タンパク質の蓄積と細胞がそれを除去する能力のバランスに焦点を当てている。

免疫シグナル伝達を慎重に研究する必要性

TBK1、IFNβ、免疫プロテアソームは、新たな除去経路を免疫活動と結び付けている。IKKβ研究にも、免疫機能で知られる酵素が関わるが、TDP-43に対する作用は別の経路をたどる。

IKKβは通常、別のキナーゼであるIKKαや、NEMOと呼ばれる補助タンパク質と複合体を形成する。この複合体は、免疫反応や炎症、その他の細胞活動に関わるシグナル伝達系であるNF-κBを制御する。名古屋大学の研究チームは、これまで研究されていなかったIKKβのALSにおける役割を調べた。

こうした幅広い機能があるため、実用化にあたっては精密さが重要となる。TDP-43の除去を促す治療法を目指すなら、標的とするタンパク質が担う他の役割も考慮する必要がある。また、どの程度の活性が有益なのか、どの細胞にその活性が必要なのかも研究者が明らかにしなければならない。

これらの研究は、調べるべき具体的な生物学的過程を特定している。すなわち、TBK1・IFNβ経路の活性化、免疫プロテアソームの誘導、そしてIKKβによるTDP-43のSer92修飾だ。ALS研究における共通の目標は、正常な細胞機能を保ちながら、脆弱な神経細胞を守れるほど効果的にタンパク質を除去できるようにすることだ。

要点

• 名古屋大学の研究者らは、TBK1、IFNβ、免疫プロテアソームを介してTDP-43の除去につながる経路を特定した。
• 研究チームは、この経路の活性不足がALSにおけるタンパク質の蓄積に関与する可能性があると指摘している。
• 2024年1月10日に発表された別の研究では、IKKβが特にSer92を修飾することでTDP-43の分解を促すことが分かった。
• IKKβは細胞質内のTDP-43に選択的に作用し、核内の正常なTDP-43には影響しなかった。
• マウスの海馬神経細胞を使った実験では、タンパク質の凝集と細胞損傷の減少が確認された。
• ALS患者の脊髄組織にみられた一部の凝集体には、Ser92の修飾が確認された。
• これらの発見を治療法につなげるには、有効性、投与方法、安全性についてさらなる研究が必要だ。