がんの増殖シグナルを遮断する新たな方法
日本の研究者らは、250万種類の化合物を収載した市販ライブラリーを検索し、Kobe3708と呼ばれる化合物を特定した。これにより、複数の異なるRASタンパク質によって引き起こされるがんの治療につながる可能性が開けた。この化合物はRASを直接攻撃するのではなく、シグナル伝達の相手であるRAFに結合し、その形を変えることで、2つのタンパク質が結合しにくくする。
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2026年8月27日にNature Communicationsに掲載されたこの研究は、実験室および動物モデルでがんの増殖を抑えた実験的な手法について報告している。研究者らは関連する化合物RK440とRK447も開発し、KRAS、NRAS、HRASの変異を持つがんのほか、既存のBRAF阻害薬に耐性を獲得したメラノーマにも作用したと報告した。
この共同研究には、当時、神戸大学大学院医学研究科に所属していた島文夫教授が率いるグループのほか、神戸大学の他部局、理化学研究所（RIKEN）、高輝度光科学研究センター（JASRI）の研究者らが参加した。神戸大学の研究発表は、この戦略について、RAFの構造を変えてRASから受け取るメッセージを遮断するものと説明している。
今回の成果は前臨床段階のもので、人を対象に治療法を試す前の実験に基づいている。患者にとって、現時点での意義は創薬研究の新たな方向性が示されたことだ。研究チームは今後、化合物をさらに改良し、安全性と有効性を詳しく検証する計画だが、ヒトを対象とした臨床試験の日程は示されていない。
RASが非常に難しい標的である理由
RASタンパク質は、細胞が増殖し生存するタイミングを決めるのを助ける分子スイッチのような働きをする。GTPという分子を結合した活性状態と、GDPを結合した不活性状態を行き来する。特定の変異があると、本来なら弱まるか止まるはずの増殖シグナルが流れ続ける。
この研究によると、RAS変異はヒトのがんの約25%に見られ、膵臓がんでは約90%、大腸がんでは45%を占める。簡単に言えば、全種類のがんではおよそ4分の1、膵臓がんでは10例中9例に相当する。
KRAS、NRAS、HRASはRASファミリーに属する。変異の種類によってこれらのタンパク質への影響は異なるため、特定の変異に合わせて設計した薬は、他の多くのがんには適さない。そこで研究者らは、複数の種類のRASが依存するシグナル伝達過程上の部位を探した。
RAFはそのような接点となる。活性化したRASは、RAFの「RAS結合ドメイン（RBD）」と呼ばれる領域に結合し、細胞内で増殖の指示を伝えるタンパク質の連鎖を活性化する。この結合を妨げれば、複数のRAS変異型にわたって連鎖を遮断できる可能性がある。
送信側ではなく受信側のタンパク質を変える
Kobe3708は、RAFファミリーの一つであるCRAFの特定の構成要素に結合する。それは95番目のシステインアミノ酸で、Cys95と呼ばれる。この化合物はそこで共有結合を形成する。共有結合とは、原子が電子を共有することで生じる化学結合だ。
Cys95は、通常RASが結合する表面から離れた位置にある。この別の場所にKobe3708が結合するとRAFの構造が変わり、その構造変化がRASとの接触部位にまで及ぶ。変化したタンパク質は、増殖シグナルを受け取りにくくなる。
科学者らはこれをアロステリック効果と呼ぶ。分子がタンパク質のある部位に結合し、別の部位で起きる作用を変えることだ。コネクターの一部を曲げて、プラグが正しく差し込めなくすることに例えられる。この化合物は接点を直接ふさぐのではなく、受け取り側の構造を変える。
Nature Communications掲載論文は、この手法が研究チームにとって魅力的だった理由を説明している。RAFがRASと直接接触する表面は比較的平滑で、そこに結合して相互作用を阻害する小分子を見つけるのは難しい。別の結合部位を使えば、同じ接続を妨げる新たな方法となる。
コンピューターで250万候補を絞り込む
研究者らはアクティブラーニングを用いて化合物ライブラリーを検索した。この手法では、コンピューターシステムが化学構造や性質、既存の実験結果から学習し、さらに調べる有望な候補の選定を支援する。
この検索方法は、各化合物をタンパク質上の既知のポケットにはめ込むコンピューターモデルを試す方法とは異なる。論文によると、スクリーニングではRASとRAFのいずれの構造情報も使用しなかった。また、以前に開発したRAS阻害薬に似た構造を持つ候補も除外し、異なる構造の化合物を探した。
次に実験室で、選ばれた化合物がRASとRAFの結合を妨げるかどうかを検証した。Kobe3708は、活性型HRAS変異に依存するよう改変された細胞の増殖を抑えた一方、短縮されて単独で活性を持つRAFによって駆動される細胞への影響は小さかった。この短縮型RAFにはRAS結合ドメインがなかった。
別の結合実験では、Kobe3708はG12V変異を持つHRASとCRAF結合ドメインの相互作用を低下させた。IC50は7.62マイクロモルだった。IC50とは、測定した活性を半分に低下させるのに必要な濃度を指す。ここで測定されたのは、実験系におけるタンパク質の結合だった。
構造解析で結合部位を特定
核磁気共鳴実験により、研究者らはKobe3708がどのタンパク質に結合するかを調べた。化合物を加えても、試験したHRASタンパク質のシグナルはほとんど変化しなかった一方、CRAF結合ドメインのシグナルは変化し、RAFが標的であることが示された。
続いてX線結晶構造解析を行い、結合の詳細な構造を明らかにした。研究チームは、日本の大型放射光施設SPring-8にあるビームラインBL38B1とBL45XUを利用した。強力なX線を用いて分子構造を調べることができる施設だ。
当初、研究者らは通常のCRAF結合ドメインとKobe3708を組み合わせた適切な結晶を得られなかった。そこで、CRAFとBRAFの特徴を組み合わせた改変型結合ドメインを用いた。このドメインは同程度の結合特性を保ち、結晶化も容易だった。その構造から、Kobe3708とCys95の化学結合が確認された。
さらに実験を行い、この部位の重要性を検証した。研究者らがCys95を別のアミノ酸に置き換えると、これらの実験では化合物が結合し、RASとの結合を妨げる能力が失われた。公開アーカイブ版の論文全文は、KRAS G12Vを持つがん細胞を使った実験についても説明している。この実験では、Kobe3708が細胞自身のCRAFに結合し、RASとRAFの相互作用を妨げた。
66種類のがん細胞株を使った試験結果
Kobe3708は、RAS変異を持つ21種類と野生型RASを持つ45種類を含む、66種類のがん細胞株で試験された。野生型とは、対象とする変異が遺伝子にない状態を指す。野生型RASのがんでも、過剰なRASシグナルに依存している場合がある。
血清濃度を低くした条件で、増殖を抑制するIC50値は、RAS変異群で2.14マイクロモル、野生型RAS群で3.70マイクロモルと報告された。血清には、培養下での細胞の挙動に影響する増殖因子などの物質が含まれる。
つまり、これらの条件では、増殖を半減させる濃度はRAS変異群で約42%低かった。通常の血清濃度では、対応する値はそれぞれ4.66マイクロモルと6.04マイクロモルだった。この結果は、変異群の感受性がより高いことと、培養条件の変化によって反応も変わることを示している。
研究チームは、増殖シグナル伝達経路のさらに下流にあるタンパク質も測定した。Kobe3708は、活性型RAS変異を持つ試験細胞でMEK、ERK、RSKの活性化を抑えた。これらのタンパク質は細胞内でメッセージを次へと伝える。その活性を測ることで、細胞増殖への影響とRAS・RAF経路の遮断との関連を確かめた。
この研究は、動物実験を含む前臨床モデルでの腫瘍抑制と、野生型RASに依存する一部のがんへの作用を報告している。Kobe3708を基に開発されたRK440とRK447により、当初の化合物試作を超えた検討が進められた。
耐性メラノーマが重要な理由
研究者らは、BRAF V600E変異を持ち、BRAF阻害薬への耐性を獲得したメラノーマに対しても、この手法を試験した。獲得耐性とは、治療後にがんが薬に反応しにくくなり、再び増殖できるようになることを指す。
BRAFはRAFタンパク質ファミリーに属する。異常なBRAFを標的とする薬は増殖シグナルを遮断できるが、耐性を持つがん細胞はRASが関与する経路を通じて活性を回復することがある。この研究は、RASとRAFの相互作用が再び起きることで、下流のシグナルが再開する仕組みを説明している。
Kobe3708とその派生化合物は、この再活性化に必要な結合を標的とする。研究者らは、RASシグナルの再開を防ぐことで、耐性メラノーマのモデルにおける腫瘍増殖を抑制したと報告した。これにより、RAS変異が当初から増殖を引き起こすがんに加え、別のがんが治療を逃れる経路を阻止するという、もう一つの用途が期待される。
理化学研究所の8月28日の発表は、異なるRAS変異を持つがんとBRAF阻害薬に耐性のあるメラノーマという、2つの作用領域を取り上げている。発表は論文掲載の翌日に行われた。
RASを標的とする創薬の中での位置づけ
この研究は、特定のRAS変異を直接標的とする薬の開発と並ぶ戦略として、今回の手法を位置づけている。論文では、KRAS G12C変異陽性の局所進行または転移性非小細胞肺がんを持つ成人患者を対象に、それぞれ2021年と2022年に米食品医薬品局（FDA）が承認したソトラシブとアダグラシブを挙げている。
論文によると、KRAS G12CはRAS変異を持つがんの約10%を占める。G12D、G12V、G13Dなど他の変異型は、膵臓がんや大腸がんでしばしば見られる。研究者らは、他の変異や、より広範なKRASタンパク質群を標的とする薬の開発も進めている。
以下は、特定の変異を対象とした薬から今回の実験的手法に至るまでの経緯だ。
- 2021年：FDAが、KRAS G12C変異陽性肺がんの所定の患者群に対してソトラシブを承認。
- 2022年：FDAが、進行肺がんのこの分子サブタイプに対してアダグラシブを承認。
- 2026年8月27日：Nature Communicationsが、Kobe3708とその派生化合物について報告する研究を掲載。
- 2026年8月28日：理化学研究所が、RAFの形を変える手法について発表。
新しい化合物は、複数のRASシグナルに共通する受け取り側のタンパク質を標的とすることで、幅広い効果を目指す。変異したRASそのものの特定の型に合わせて化合物を設計する方法とは異なり、研究者らが複数のRAS変異や野生型RASのがんを試験した理由でもある。
今後は安全性の検証と化合物の改良
研究者らは、一般的に試験される50種類の標的を対象に、初期の安全性プロファイリングを実施した。Kobe3708はほとんどの標的で阻害率が20%以下だった一方、5-HT2Bというセロトニン受容体では、濃度1マイクロモルで49%の阻害を示した。この受容体に対する作用は、今後の安全性試験で調べるべき具体的な相互作用となる。
論文はまた、実験濃度を大幅に高めると、CRAFへの追加の結合が見られたと説明している。濃度50マイクロモルでは、分析用ゲル内でのタンパク質の移動の変化から、Cys95以外のシステイン部位にも結合したことが示唆された。こうした化合物がどのタンパク質や部位に影響するのかを解明することは、化学構造の改良に役立つ。
神戸大学によると、研究チームは化合物を改良し、安全性と有効性をより詳しく検討する方針だ。実用化に向けた課題は、がんのシグナル伝達を遮断する効果を、腫瘍に有効な濃度で届き、健康な組織への影響を許容範囲内に保てる薬へと結びつけることだ。
今回の成果の核心は、標的とするのが難しいタンパク質間の結合を妨げる新たな方法にある。接触面から離れた場所に結合し、RAFの形を変えてRASからのメッセージを遮断する。Kobe3708、RK440、RK447は、この研究を進めるための実験的な出発点となる。
要点
- 研究者らは、250万種類の化合物を対象としたコンピューター支援検索でKobe3708を特定した。
- この化合物はCys95でCRAFに結合して形を変え、RASとの結合を妨げる。
- Kobe3708と派生化合物のRK440、RK447は、複数のRAS変異を含む前臨床モデルで作用を示した。
- この研究は、BRAF阻害薬に耐性のあるメラノーマのモデルでも腫瘍抑制を報告した。
- 研究成果は2026年8月27日にNature Communicationsに掲載された。今後、化合物の改良と安全性試験が計画されている。
