近畿大学の研究、マウスで肝臓の線維化を抑える免疫細胞を発見

化学シグナルが損傷した肝臓に防御細胞を引き寄せる

日本の近畿大学の研究者らは、マウスの慢性的な肝障害を抑える免疫機構を特定した。CCL28と呼ばれるタンパク質が、抗体を産生する特殊な細胞を肝臓に引き寄せ、炎症や瘢痕化の抑制を助ける。

CCL28を欠くマウスでは肝線維化がより重症化し、肝障害の指標となる血中マーカーの値が上昇した一方、こうした防御細胞は少なかった。この細胞はIL-10とFasLと呼ばれる分子を持ち、組織の損傷を抑え、瘢痕組織の産生に関わる細胞に作用していた。

「Life Sciences」に掲載されたこの研究は、免疫細胞を呼び寄せるシグナル、その細胞の応答を助ける受容体、そして炎症や瘢痕形成を調節する分子という、過程を構成する3つの要素を結び付けている。知見はマウスと培養細胞を使った実験に基づく。この機構を人の治療に安全かつ効果的に応用できるかどうかは、まだ分かっていない。

米国立医学図書館が管理するPubMedの研究記録では、オンライン掲載日は2026年8月5日とされている。近畿大学によると、最終版は10月15日に公開され、同大は翌16日に研究成果を発表した。

肝臓の保護を調べた方法

近畿大学の研究チームは、四塩化炭素（CCl4）を使ってマウスに反復性の肝障害を起こした。この化学物質による肝障害モデルを用いて、CCL28がある場合とない場合で、炎症や線維化がどのように進むかを調べた。

一方の群は野生型マウス、つまり対象となる遺伝子が欠失していないマウスで構成された。もう一方は、遺伝子改変によりCCL28を欠くCCL28ノックアウトマウスだった。両群を比較することで、持続的な損傷に対する肝臓の応答にCCL28がどう関わるかを調べた。

研究者らは肝組織を調べ、遺伝子の働きとタンパク質を測定したほか、細胞の特徴をもとに識別・計数するフローサイトメトリーを用いた。また、肝細胞が損傷した際に血中に流出する酵素、血清ALTも測定した。

CCL28を欠くマウスはALT値が高く、線維化もより重症だった。肝臓内ではIgA抗体分泌細胞が少なく、活性化した肝星細胞が多い一方、プログラム細胞死を起こしている肝星細胞は少なかった。これらの結果は、免疫シグナルの欠如が、より大きな損傷と、瘢痕形成を担う細胞の変化の双方に関連することを示している。

CCL28が免疫細胞に促す働き

CCL28はケモカインと呼ばれるタンパク質群に属する。ケモカインは免疫細胞の移動を導き、細胞を特定の組織へ誘導する化学シグナルとして働く。

損傷したマウスの肝臓では、血管の内側を覆う内皮細胞と、組織損傷への応答に関わる免疫細胞であるマクロファージで、CCL28の発現が増加した。つまり、損傷した組織では、ほかの免疫細胞を引き寄せるシグナルがより多く産生されていた。

応答するIgA細胞は、CCL28を認識する受容体CCR10を持っていた。受容体とは、細胞が特定のシグナルを検知するためのタンパク質だ。この場合、CCL28とCCR10の結び付きが、免疫調節作用を持つ細胞を肝臓に呼び寄せる助けとなった。

近畿大学の研究発表では、応答した細胞に関する詳細も示された。IgA細胞でCCR10の発現が高いほど、IL-10とFasLの発現も高い傾向があった。誘引シグナルをよりよく検知できる細胞ほど、炎症を抑え、標的細胞を制御する分子も多く持つ傾向があった。

抗体を作る細胞が異なる働きをする理由

IgAは、腸の粘膜など、粘膜表面の防御に関わることで知られる抗体だ。抗体分泌細胞はB細胞から分化し、体の防御を支える抗体を産生する。

CCL28がIgA細胞を粘膜組織へ導く働きは、以前から知られていた。近畿大学の研究は、炎症時に免疫活動を抑えることのできる、特殊なIgA細胞群の別の役割を調べた。

損傷した肝臓に入り込んだIgA細胞の多くは、インターロイキン10の略称であるIL-10と、Fasリガンドを意味するFasLを発現していた。IL-10は炎症反応の抑制を助ける。FasLは標的細胞のFasと呼ばれる受容体に結合し、アポトーシス、つまり細胞が制御された過程を経て死ぬ仕組みを引き起こすことがある。

したがって、防御効果は抗体の産生だけによるものではない。これらの細胞は、炎症を鎮め、肝臓内のほかの細胞の生存に影響を与える分子も備えていた。こうした性質を追跡することで、CCL28を欠くマウスでIgA細胞が少ないと損傷が悪化する理由を説明できた。

細胞が肝臓の瘢痕化にどう働いたか

研究の中心的な標的となったのは肝星細胞だ。健康な肝臓では、これらの細胞はビタミンAを貯蔵する。肝臓が損傷すると活性化し、細胞の周囲に構造的な枠組みを作る物質であるコラーゲンなどの細胞外マトリックスタンパク質を大量に産生することがある。

こうした物質が過剰になると、瘢痕組織が蓄積する肝線維化が起こり、肝臓が硬くなる。肝障害が持続すると、瘢痕化が進行した段階である肝硬変に至り、肝がんのリスクも高まる可能性がある。

CCL28ノックアウトマウスでは、活性化した肝星細胞が多く、アポトーシスを起こしている肝星細胞は少なかった。この組み合わせは線維化の悪化を説明する一助となる。瘢痕物質を活発に産生する細胞が増える一方、プログラム細胞死によって除去される細胞が減っていた。

培養細胞を使った実験では、この関係をさらに直接的に調べた。細胞マーカーによって特定され、免疫調節作用を持つIgA細胞を含むB220陽性細胞は、肝星細胞の死滅を促進した。FasLを阻害する抗体を加えると、その作用は弱まった。

この結果は、呼び寄せられた免疫細胞を、線維化を進める細胞に対する特定の作用と結び付けるものだ。また、実験で示された機構におけるFasLの役割、すなわち肝星細胞の死を促す働きも明らかにしている。

防御分子を阻害すると損傷が悪化

研究チームは生きたマウスで、IL-10のシグナル伝達とFasLの働きも妨げた。IL-10受容体を標的とする抗体、またはFasLを標的とする抗体で処置すると、慢性的な肝障害と線維化が悪化した。

IL-10受容体を阻害すると、細胞は通常どおりIL-10に応答できなくなる。FasLを阻害すると、細胞が標的にプログラム細胞死を引き起こす経路が遮断される。こうした介入後に損傷が悪化したことは、このモデルにおいて両方の分子経路が防御的に働くことを裏付けている。

実験では、同じ過程の異なる段階を検証した。CCL28を除くことで細胞を呼び寄せるシグナルを妨げ、CCR10を調べることでIgA細胞がそのシグナルに応答する仕組みを特定した。IL-10のシグナル伝達とFasLを阻害し、呼び寄せられた細胞が使う分子を検証するとともに、培養実験では肝星細胞に対する作用を調べた。

読者にとって中心的な知見は明快だ。一部の免疫細胞は、炎症を抑え、過剰な瘢痕組織を作る細胞の除去を助けることで、損傷した肝臓を守る。CCL28は、こうした防御細胞を損傷した臓器に呼び寄せる働きを担う。

治療研究にとっての意味

近畿大学の研究チームは、CCL28や特殊なIgA細胞が、慢性肝疾患に対する新たな治療法の出発点になる可能性を示している。この機構に基づく治療では、防御細胞が集まる場所や、到達後の働きを調節することが目指される。

近畿大学薬学部講師の原優太氏は、ケモカインと免疫調節作用を持つIgA細胞の研究をさらに進めることが、肝疾患の新たな治療戦略の開発につながると述べた。研究の責任著者は中山隆司教授。

当面の研究課題は、マウスの化学物質による肝障害で確認された防御機構が、人の肝疾患とどう関係するかを明らかにすることだ。この研究はCCL28、CCR10、IL-10、FasLの実験上の役割を示したが、医薬品の開発には、これらの作用を目的とする細胞や組織へどう導くかを明らかにする必要がある。

この標的化が重要なのは、この機構が免疫抑制と細胞死を誘導する能力を併せ持つためだ。期待される効果は、損傷をもたらす炎症と瘢痕形成細胞を制御できるかどうかにかかっている。近畿大学は、こうした特殊なIgA細胞がどこに集まり、そこで何をするかを研究する中で、がんを含むほかの免疫関連疾患にも研究が広がる可能性を指摘している。

掲載日と研究の詳細

論文のタイトルは「マウスにおいて、免疫抑制性IgA抗体分泌細胞の動員に関連する慢性肝障害をCCL28が改善する」。掲載誌は「Life Sciences」で、403巻の論文番号124615、DOIは10.1016/j.lfs.2026.124615。

掲載時期について、論文の初回オンライン公開日と、大学が示す最終版の公開日は次のとおり異なる。

• 2026年8月5日：PubMedの記録に記載されたオンライン公開日。
• 2026年10月15日：近畿大学が発表した最終版の公開日。
• 2026年10月16日：近畿大学が研究成果を発表。

研究は、大阪府東大阪市にある近畿大学薬学部の化学療法学研究室のグループが実施した。化学シグナルによる細胞の誘引、特殊な免疫細胞集団、炎症や肝星細胞に作用する分子が連携し、実験環境で慢性肝障害を抑える仕組みを一体的に説明した点が成果だ。

要点

• CCL28は受容体CCR10を介して、免疫調節作用を持つIgA細胞を損傷したマウスの肝臓に呼び寄せた。
• CCL28を欠くマウスでは、肝臓のIgA細胞が少なく、ALT値が高く、線維化がより重症だった。
• 呼び寄せられた細胞は、炎症の抑制や標的細胞の死を促す分子、IL-10とFasLを発現していた。
• 培養実験では、FasLの働きと、瘢痕物質を産生する肝星細胞の死滅との関連が示された。
• IL-10のシグナル伝達またはFasLを阻害すると、マウスの肝障害と線維化が悪化した。
• この知見は治療研究の方向性を示すものだが、患者への応用にはさらなる検討が必要だ。