ネパール、国産CAR-Tがん治療で初の患者を治療

カトマンズで製造された治療を受けた10代の患者

血液がんを患う17歳の患者が、カトマンズのマハラジガンジにあるトリブバン大学教育病院で、ネパール国内で初めて製造されたCAR-T細胞療法を受けた。医師のアンジャン・シュレスタ氏とプラスン・ウパディヤイ氏によると、患者は安定した状態で、9月27日に改変免疫細胞の投与を受けた後、初期段階で明るい兆候が見られた。

治療を製造したのは、CRM Nepalとして知られるネパール再生医療センターで、患者の経済的困窮と国内初の治療という意義を踏まえ、無償で提供した。チームは治療への反応やがんが消失したかどうかを評価するため、今後1年間、患者を経過観察する計画だ。

この治療は、数年にわたる研究室での開発、製造準備、病院の専門家との連携を経て実現した。ネパール医薬品管理局は2026年、国内製造のCD19 CAR-T製品を臨床使用向けに承認した。対象となるのは、血液がんの一種であるB細胞性急性リンパ芽球性白血病とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫だ。

対象となる患者にとって、国内製造により、インドや中国などへ渡航せずにネパール国内で治療を受けられる道が開かれる。この治療をより多くの家族が受けられる費用にできるかどうかは、費用、資金調達、そして病院が安全に治療を実施する能力にかかっている。

免疫細胞をがんに向かわせる治療の仕組み

CAR-T療法は、免疫系が脅威と闘うのを助ける白血球の一種、T細胞から始まる。患者の血液からT細胞を採取し、がん細胞にある特定の標的を認識できるよう、研究室で遺伝子改変する。

改変した細胞を培養して増やし、点滴で患者の体内に戻す。CARはキメラ抗原受容体の略で、T細胞が標的を見つけやすくするために加える受容体を指す。ネパールの製品で標的となるのはCD19で、血液がんに関係する特定の細胞に見られるマーカーだ。

病院チームを率いる血液・がん専門医のシュレスタ医師は、化学療法後に病気が再発した場合や、薬が効かなくなった場合に、この治療が有用となる可能性があると述べた。10代の患者の具体的な血液がんの診断名は公表されていない。

これまでに医師が確認したこと

シュレスタ医師とウパディヤイ医師によると、患者は点滴の前に慎重な準備を受け、投与後も厳重な経過観察を受けた。CRM Nepalは初期反応を明るい兆候と説明し、科学者のサンジバン・ガウタム氏は患者の血液中でCAR-T細胞が有望な増加を示したと報告した。

医師らは今後1年間、治療の全体的な効果を測定するため患者を追跡する。家族にとって、当面の大きな進展は、これまでなら国外で治療を受ける必要があった療法にアクセスできるようになったことだ。教育病院での経過観察も続く。

医師らの発表を伝えた英語の記事では、点滴の日付は9月27日とされた。ネパール語の記事では10月11日ではなく、ネパール暦の日付であるアソジ11日が使われていた。暦の違いを明確にすることで、プログラムの開発過程における治療の時期を正確に位置づけられる。

2022年の取り組みから初回投与まで

米国を拠点とするネパール人免疫学者のガウタム氏は、2022年からこの取り組みに携わってきた。CRM Nepalは、オム・クルミ教授、スダンシュ・KC医師、遺伝学者のバララム・ガウタム氏、ルカ・ガッティノーニ氏、ディリップ・シャルマ医師ら、幅広い協力者の功績を挙げた。

T-FITNESSの機能的免疫細胞調節部門の教授兼部門長で、プロジェクトコーディネーターを務めるガッティノーニ氏は、治療発表の3年前に国際会議のためネパールを訪れたことを振り返った。LinkedInへの投稿で、かつてポスドク研究員として指導したガウタム氏、CRM Nepal、病院チームに祝意を示した。

この取り組みを当初から支援できたことを光栄に思います。

プログラムの主な歩みからは、専門知識を結集する段階から患者の治療に至るまでの経緯が分かる。

• 2022年：ガウタム氏が開発計画への貢献を開始。
• 2023年：カトマンズで2日間の会議が開かれ、臨床医、科学者、規制当局者、政府関係者が集まり、細胞療法について協議。
• 研究室での開発：CRM Nepalが健康なドナーのT細胞を使い、国内での製造能力を検証。
• 2026年：医薬品管理局がCD19 CAR-T製品の臨床使用を承認。承認は3月7日までに報告された。
• 9月27日：トリブバン大学教育病院で、患者が国内製造の治療を初めて受けた。

承認後の次の段階として、ネパール各地の医師と連携した臨床導入が掲げられた。今回の初回投与により、その取り組みは具体的な一歩を踏み出した。

研究室での研究で分かったこと

Journal for ImmunoTherapy of Cancerに掲載された学術論文「発展途上国におけるCAR-T細胞療法：いつまで待つべきか？」は、ネパールのプログラムを支えた科学的準備を記録している。同論文は、国内の研究室で細胞を製造できるかを検証する実現可能性調査について説明している。

研究者らは健康なドナーのT細胞を使い、3つの製造ロットを作製した。3ロットすべてが製造規格の全項目を満たした。製品中の細胞の25～58％に、追加したCAR受容体が認められた。研究者らはこの割合をCAR陽性率と呼んだ。

製造した細胞は研究室での試験でCD19を持つ細胞を殺傷し、インターフェロンγなどの免疫シグナル伝達タンパク質を放出した。また、ドナー間で細胞の増殖パターンと製品の効力が同程度だったとも報告した。つまり、研究室では、増殖し、意図した標的に作用する改変細胞を製造できた。

研究では、ネパール国内と国外から調達した材料が使われた。インドから調達したものには細胞培養材料、インターロイキン2、活性化ビーズが含まれ、抗体や遺伝子改変用の材料は米国から取り寄せた。この研究により、患者への治療に移る前に実用的な製造基盤が確立された。

国内製造も幅広い供給網に依存

CRM Nepalの学術報告では、カトマンズに製造・流通の中核施設を設ける計画が説明されている。この方式では、病院が白血球アフェレーシスという、血液から特定の白血球を分離する処置を通じて患者の細胞を採取する。採取した細胞は製造施設へ運ばれる。

施設では標準手順に従って細胞を改変・培養し、完成品を点滴のため病院へ送り返す。治療の実施、患者の管理、治療反応の追跡は引き続き病院チームが担う。

研究当時、CRM Nepalは適正製造規範（GMP）基準を満たすよう設計された2つの施設を建設中だった。こうした基準は医療製品の製造方法を定め、生産の一貫性を保ち、汚染を管理するための手順を規定している。

したがって、ネパール国内での製造には、細胞を改変できる研究室があるだけでは足りない。採取、輸送、製造、検査、病院での治療を連携させる必要がある。完成した治療を国内で製造しても、輸入材料は引き続き製造工程の一部となる。

初回治療は無償、課題となる高額な費用

CRM Nepalが初回患者の細胞を無償で提供したことで、家族にとって大きな経済的障壁が取り除かれた。一方、先行する学術研究では、計画中のプログラムの費用を患者1人当たり約4万米ドルと推計していた。

研究者らによると、推計額の大半は輸入試薬によるものだった。試薬は細胞の培養、改変、検査に使われる材料だ。物資は先進国のほか、中国やインドから調達する見込みだった。研究では、正確な製造費用は臨床製造の開始が近づいた段階で算出するとしていた。

CRM Nepalは、政府、病院、民間団体、学術機関の支援を得て、非営利で製造を運営する案を示した。この方針では、アクセス拡大の中心課題として、製造と並んで資金調達が位置づけられる。

これまで国外での治療を検討せざるを得なかった家族にとって、国内に近い場所で治療を受ける選択肢が生まれれば、国際渡航や他国での治療手配の必要性が減る可能性がある。それでも、患者1人当たり4万米ドルという推計額は、経済的に困窮する患者にとって、資金援助が大きな課題であることを示している。

治療に専門的な経過観察が欠かせない理由

CAR-T療法では、改変した免疫細胞が体内で活性化するため、重い副反応が起きることがある。CRM Nepalの学術報告は、確立された手順に基づいて問題を認識し、対処できるよう、看護師や集中治療の臨床スタッフを訓練する計画を示していた。

懸念の一つはサイトカイン放出症候群だ。活性化した免疫細胞が大量のシグナル伝達タンパク質を放出すると起きることがある炎症反応を指す。対処計画には、炎症反応を抑える薬剤であるトシリズマブや副腎皮質ステロイドの使用が含まれていた。

もう一つの懸念は、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群として知られる神経系の副反応だ。プログラムでは、神経症状を厳重に観察し、必要に応じて副腎皮質ステロイドを使うとしていた。また、造血成長因子や輸血など、血球減少に対する支持療法も計画していた。

準備には集中治療室への入室手順、バイタルサインの確認、継続的な患者評価も含まれていた。トリブバン大学教育病院での10代患者に対する特別な経過観察は、点滴に伴う臨床業務の一部であり、任意の最終段階ではない。

ネパールの経験が他国に示すもの

ガッティノーニ氏は、今回の初回治療はネパールを超えて意義のある成果だと述べた。同氏は、資源の少ない国々で高度ながん治療を受けられるようにするという、より広い課題と国内プログラムを結び付けた。

ネパールは今、CAR-T療法を患者に届けようとする他の低・中所得国にとって、モデルとなる可能性があります。

学術研究は、この目標を支える実務上の教訓を挙げている。科学者、臨床医、規制当局者を早い段階から連携させること、製造能力を整えること、必須材料へのアクセスを確保すること、患者を担当するスタッフを訓練することだ。2023年にカトマンズで開かれた会議では、規制や国際協力を含め、こうした課題が一体的に協議された。

がん専門医のビシュヌダッタ・ポーデル医師も、国内製造の達成を歓迎した。

「驚きました。ネパールでCAR-T細胞を製造できたことは、がん治療における大きな進歩です」と、ビシュヌダッタ・ポーデル医師は述べた。

ネパールは今、研究室での製造、規制当局の承認、病院での初回投与までを経験した。初回治療をより多くの患者に提供する医療サービスへと発展させるには、信頼できる資金調達と継続的な臨床経過観察のもと、これらの要素を繰り返し機能させる必要がある。

要点

• 血液がんを患う17歳の患者が、トリブバン大学教育病院でネパール初の国内製造CAR-T療法を受けた。
• 医師らは点滴の日付を9月27日とし、患者の状態は安定しており、初期段階で明るい兆候が見られたと報告した。
• 治療の全体的な効果を評価するため、患者は1年間経過観察を受ける。
• ネパール医薬品管理局は2026年、CRM NepalのCD19 CAR-T製品を臨床使用向けに承認した。
• 先行する研究室での実現可能性調査で製造した3製品は、すべて製造規格を満たした。
• 初回治療は無償で提供されたが、先行するプログラムの費用推計は患者1人当たり約4万米ドルだった。
• アクセス拡大には、製造能力、専門的な病院医療、輸入物資、資金援助が必要となる。