短時間のトレーニングで人工心筋が変化
日本の研究者らは、ヒトiPS細胞から作製した心臓組織を、より成人の心筋に近い状態にする方法を開発した。培養開始から2週間後に、50キロパスカルの圧力を1日1時間、3日間加える。トレーニングを受けた組織では、心筋細胞の配列が整い、エネルギー産生が高まり、拍動特性も改善した。心筋梗塞による損傷を受けたラットに移植したところ、4週間後の心機能も改善した。
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理化学研究所（理研）、京都大学、東京大学、関西医科大学が参加する研究チームは、2026年7月24日に成果を発表した。研究論文は7月23日にオンライン掲載され、日本時間では7月24日となる。中心的な発見は、短時間の圧力負荷を繰り返す方法が、持続的な圧力や、より長期のトレーニングより効果的だったことだ。
この成果は、再生医療が抱える長年の課題に取り組むものだ。ヒト人工多能性幹細胞（iPS細胞）から拍動する心筋を作製できるが、できた筋肉は胎児の組織に似ていることが多い。収縮やエネルギー利用、薬への反応は、成人の心臓とは異なる。
研究チームは複数の指標で人工組織を成人に近い状態へと成熟させた一方、重要な限界も明らかにした。拍動を速めた際の反応は、ヒト心筋で報告されている範囲を下回る水準でピークに達した。また、遺伝性心疾患の患者から作製した組織は反応が弱かった。当面は研究ツールとしての活用が期待されるが、移植にはさらなる開発と検証が必要だ。
研究チームが作製したもの
ヒトiPS細胞は、さまざまな種類の専門化した細胞へと分化できる状態に再プログラムされた細胞だ。この研究では、iPS細胞から心筋細胞と血管に関連する細胞を作り、コラーゲンなどの構造タンパク質と組み合わせて、人工心臓組織（ECT）を作製した。
こうしてできたのは、自発的に拍動する小さな三次元組織だ。心筋細胞が収縮を担い、通常は血管の内側を覆う内皮細胞と、血管壁の周囲にある壁細胞が、組織環境のほかの要素を担った。
Stem Cell Reportsに掲載された研究で説明された作製例の一つでは、心筋細胞が全体の39.12%、内皮細胞が26.49%、壁細胞が12.81%を占めた。これらの数値は検証に用いた作製例のものだ。研究チームは、細胞組成の違いが圧力への反応にどう影響するかも調べた。
理研の客員上級研究員で責任著者の増本英俊氏が、理研チームディレクターの木村航氏や、東京大学の特任准教授、野村征太郎氏らとともに研究を主導した。増本氏は研究当時、京都大学医学部附属病院の心臓血管外科で特定教授を務め、関西医科大学でも教授職にある。
短いセッションを3回行う方法が最も効果的
研究チームは圧力の強さと加えるタイミングの両方を検証した。10または50キロパスカルの圧力を連続的に周期負荷しても、心筋細胞の割合は増えなかった。次に、10、50、100キロパスカルの圧力を間欠的に加える方法を比較したところ、50キロパスカルが最も良い結果をもたらした。
50キロパスカルは約375ミリメートル水銀柱に相当する。血圧の測定に一般的に使われる単位だ。東京大学医学部附属病院の発表によると、実験で加えた圧力は、通常の組織培養で生じる静水圧のおよそ1,000～2,500倍にあたる。処置には、実験室の加圧システムを用いた。
時間も同じくらい重要だった。毎日圧力を加えるセッションを8日間続けた場合、3日間の場合より効果が低く、アポトーシス（細胞がプログラムされた死を迎える過程）が増加する傾向がみられた。培養開始から3週間後より、2週間後に始めた方が反応は強かった。
増本氏は、京都大学の発表で、この発見について次のように述べた。
試行錯誤の末、意外にも、高い圧力を短時間だけ加える条件が最も効果的だと分かりました。わずか3時間のトレーニングで人工心筋組織が大きく変化したとき、研究チーム全員が驚きました
実験の流れを見ると、合計3時間の処置の内容が分かる。
- 最初の2週間：圧力トレーニングを始める前に、人工組織を培養した。
- 続く3日間：毎日1時間、50キロパスカルの圧力を加え、合計3時間刺激した。
- トレーニング後：構造、代謝、遺伝子活性、拍動を調べ、血管網の形成を促す追加の培養工程も検証した。
- 移植4週間後：心筋梗塞による損傷を受けたラットの心機能と、移植したヒト組織の生着を評価した。
- 2026年7月23日：研究論文がオンラインで公開され、翌24日に日本語で発表された。
心筋の能力が高まった仕組み
圧力トレーニングは、複数の階層で組織を変化させた。心筋細胞の配列が整い、組織内のコラーゲンもより規則正しく並んだ。細胞が整然と並ぶことで、収縮する細胞がより協調して働ける構造ができる。
細胞が利用可能なエネルギーの多くを生み出す微小な構造体であるミトコンドリアは、数が増えた。トレーニング後の組織では、最大酸素消費量と、細胞が活動のエネルギー源として使う分子であるATPの産生量が増加した。単離した心筋細胞も大きくなり、丸みが減った。いずれも成熟に一致する変化だ。
カルシウムの制御も改善した。心筋細胞内でカルシウムは、細胞が収縮するタイミングや強さを制御する信号として働く。トレーニング後の組織では、カルシウム信号が大きくなり、自発的な拍動時と電気刺激時のどちらでも、カルシウムの取り込みと放出が速くなった。
研究チームは、細胞内のカルシウム制御に関わるタンパク質、SERCA2とPLNの増加も確認した。構造、エネルギー、カルシウムに関する結果を総合すると、拍動が改善した理由を説明できる。組織内の筋肉の配列が整い、エネルギーを生み出す能力が高まり、収縮を制御する信号もより適切に働くようになった。
強い拍動、ただし明確な限界も
成人の心筋は通常、一定の範囲内で拍動の頻度が上がるにつれて収縮力も増す。研究者はこれを「陽性の力・頻度関係」と呼ぶ。トレーニング後の組織にはこの特性が現れた一方、未処置の組織では刺激頻度が上がると動きが弱まる傾向があった。
研究では、MUSCLEMOTIONソフトウェアを使い、動画から組織の動きを測定して収縮を評価した。トレーニング後は、電気刺激の頻度を1ヘルツから1.25ヘルツへ上げると、動きが大きくなった。これは毎分60回から75回への増加に相当する。
反応は約1.25ヘルツでピークに達した。論文が示すヒト心筋のピーク範囲は2.0～2.5ヘルツで、毎分120～150回に相当する。したがって、成人の心筋機能を完全に再現することは、今後の開発目標として残る。著者らは、細胞外マトリックスを含む組織の作製条件が、到達できる水準を制約している可能性を挙げている。細胞外マトリックスとは、細胞を支え、配列を整える周囲のタンパク質ネットワークだ。
細胞組成も結果に影響した。陽性反応を示した組織では心筋細胞の割合が平均63.5%だったのに対し、陰性反応を示した組織では45.9%で、17.6ポイントの差があった。研究チームの分析では、心筋細胞の割合が57.2～69.8%の場合に、圧力への反応が良好だった。
血管細胞が組織全体の反応を助ける
内皮細胞が、この方法に欠かせないことも分かった。内皮細胞を含まない組織では、圧力トレーニングを行っても成熟はほとんど進まなかった。一方、組織内に血管網が形成される前でも、内皮細胞があれば心筋の反応を促せた。
内皮細胞は体内で、通常、圧力や流れる血液にさらされている。物理的な力を感知し、それを生物学的反応へと変換できる。この過程をメカノトランスダクション（機械受容変換）と呼ぶ。実験結果は、内皮細胞が圧力を感知し、人工組織全体の成熟を促す役割を担うことを示している。
シングルセルRNAシーケンシングも、変化を明らかにする手がかりとなった。この手法では個々の細胞の遺伝子活性を測定できるため、組織全体の平均値を見るのではなく、異なる細胞集団の反応を把握できる。
トレーニングを受けた組織の心筋細胞では、成熟した筋肉に関係する遺伝子群の活性が高まり、未成熟な筋肉に関連する発生段階の遺伝子群の活性が低下した。遺伝子の結果は、構造、代謝、拍動に関する全体的な変化とも一致した。
次の工程で血管網を形成
圧力トレーニングだけでは、もう一つ課題が残った。組織には内皮細胞が含まれていたものの、内部に血管網は形成されていなかった。そこで研究チームはトレーニング後、培養液を組織の周囲に循環させる動的培養を追加した。
液体を循環させることで、酸素や栄養素が届きやすくなるほか、組織を静止した液体に浸す場合とは異なる物理環境が生まれる。この工程の後、研究チームはECT内部に血管網が形成されたことを確認し、拍動特性も成人の心筋により近づいた。
この方法では、2段階で異なる効果を得られる。圧力セッションが筋肉の成熟を促し、その後の循環培養が血管の形成を支えた。組織の厚み全体に酸素と栄養素を安定して届ける必要があるため、より大きな移植組織を目指すうえで、どちらも重要になる。
ラットへの移植後に起きたこと
研究チームは、心筋梗塞のモデルとして用いたラットに、トレーニング後の組織を移植した。移植から4週間後、左室駆出率の上昇など、心機能の改善が認められた。
左心室は、全身に血液を送り出す心臓の部屋だ。駆出率は、左心室内の血液のうち、1回の拍動で送り出される割合を示す。この実験では、数値の上昇はポンプ機能の改善を意味する。
移植部位を調べたところ、生存したヒト心筋組織と、新たな筋肉層の形成が確認された。この結果は、実験室での組織成熟化の取り組みが、損傷した心臓の修復に応用できる可能性を示している。
今後は、より大きな組織の作製、血管形成の改善、大型動物での有効性と安全性の評価を進める計画だ。東京大学の発表は、臨床応用の可能性について、およそ5～10年先を見通している。ヒトを対象とする臨床試験の時期は示されていない。
臨床治療に先立ち、薬剤評価への活用も
研究チームは数年以内に、薬剤開発での研究利用を目指している。より成熟したヒト心臓組織があれば、薬が収縮やエネルギー利用など心臓の機能に及ぼす影響や、副作用をより詳しく調べられる可能性がある。
患者ごとの組織にも活用の道がある。この研究では、遺伝性拡張型心筋症の患者のiPS細胞から作製したECTは、圧力トレーニングへの反応が限られていた。拡張型心筋症は、心臓が拡大し、血液を送り出す能力が弱まる病気だ。
反応の弱さは、この疾患の研究や治療候補の評価で検討できる特徴となる。健康な組織と病気の組織で異なる反応を生む圧力トレーニングは、成熟の過程のどの部分に問題があるのかを明らかにする手がかりとなる可能性がある。
実用面で注目されるのは、刺激のスケジュールが短いことだ。最初の培養期間を経た後、3日間に分けて合計3時間の刺激を行う。ただし、安定した組織を作るには、細胞の割合、組織構造、血管形成を管理する必要がある。研究は、理研のオルガノイドプロジェクト、日本学術振興会の科学研究費助成事業（JP22H03161）、AMEDのBINDS事業、ノバルティス・グローバル・スカラーズ・プログラムの支援を受けた。
要点
- ヒトiPS細胞から作製した心臓組織に、50キロパスカルの圧力を1日1時間、3日間加えると成熟が進んだ。
- 細胞の配列、エネルギー産生、カルシウム制御、速い拍動への反応が改善した。
- 内皮細胞は成熟効果に欠かせず、トレーニング後に培養液を循環させると血管網の形成が促された。
- 心筋梗塞による損傷を受けたラットでは、移植から4週間後に心機能が改善した。
- 拍動頻度への反応は成人のヒト心筋の水準に届かず、遺伝性心疾患の患者由来組織では反応が弱かった。
- 数年以内の薬剤研究への活用を目指す一方、臨床応用はおよそ5～10年先を見据えている。
