認知症リスク要因が少ないほど認知症のオッズ低下、APOE ε4を1コピー持つ人でも
65歳以上の日本人9,605人を対象とした研究で、健康状態や生活習慣に関するリスクプロファイルがより良好な人ほど、アルツハイマー病の主要な遺伝的リスク要因であるAPOE ε4を1コピー持つ場合でも、認知症のオッズが低いことが分かった。同様の関連はε4を持たない人にも見られたが、2コピー持つ87人では確認されなかった。
目次
差は大きかった。同じ遺伝子型のうちリスクスコアが高い人と比べ、スコアが低い人では、ε4を持たない人の既存の認知症の調整オッズが65%、1コピー持つ人では40%低かった。これはオッズの差であり、生活習慣を変えれば個人の将来の認知症リスクがその割合だけ下がることを証明するものではない。
ε4を2コピー持つ人では、認知症の有病率は2つのリスクカテゴリーでほぼ同じだった。低スコア群で17.4%、高スコア群で16.7%だった。この遺伝子サブグループは小さく、統計的推定の精度も低いため、この結果は慎重に解釈する必要がある。
九州大学が2026年6月5日付で発表した研究発表は、修正可能な要因の管理が、遺伝的な素因を一部持つ人に役立つ可能性を示す証拠として、今回の知見を紹介している。ただし、研究で認知症とリスク要因を調べたのは同じ時点だった。予防プログラムを検証したものではなく、良好なプロファイルがより良い転帰をもたらしたと立証したものでもない。
遺伝子型の比較で実際に示されたこと
APOEは脂質代謝に関わる遺伝子である。そのε4変異はアルツハイマー病との関連が知られているが、ε4を持つことは認知症と診断されることと同じではない。通常、人は両親からAPOEを1コピーずつ受け継ぐ。ε4を1コピー持つ人はヘテロ接合体、2コピー持つ人はホモ接合体と呼ばれる。
研究には、ε4を持たない人が7,904人、1コピー持つ人が1,614人、2コピー持つ人が87人含まれた。最後のグループは参加者の約0.9%に当たる。これは87人を9,605人で割って算出した。ε4を持つ人をすべて1つのカテゴリーにまとめると、観察された異なる傾向が見えなくなるため、各グループを区別することが重要だ。
公表された研究では、ε4を持たない人と比べた認知症の調整オッズは、1コピー持つ人で2.30倍、2コピー持つ人で11.04倍だった。対応する95%信頼区間はそれぞれ1.76～2.97、5.33～21.68だった。信頼区間は各推定値の不確実性を示しており、人数の少ないグループでは不確実性が大きい。
認知症の症例は、ε4を持たない参加者で337人、1コピー持つ人で107人、2コピー持つ人で15人だった。この人数から算出した未調整の割合は約4.3%、6.6%、17.2%となる。観察されたこれらの割合と調整オッズ比は結果の異なる側面を示すもので、同じものとして扱うべきではない。
リスクスコアを構成する7つの要因
研究者は、日本人成人の認知症リスク評価用に開発された加重スコアを用いた。対象となったのは、教育歴、高血圧、糖尿病、低体重、脳卒中歴、現在の喫煙、身体活動不足だった。0～2点を低スコア、3点以上を高スコアと分類した。
この採点法では、該当する要因の数を単純に数えるのではなく、要因ごとに異なる点数を付けていた。
- 正式な教育を受けた期間が9年以下：1点。
- 高血圧：1点。
- 糖尿病：2点。
- 体格指数が18.5未満：1点。
- 脳卒中歴：2点。
- 現在の喫煙：1点。
- 座りがちな生活：2点。
この仕組みでは、例えば糖尿病と高血圧がある場合、高スコアのカテゴリーに該当する。一方、高血圧だけでは該当しない。したがって、このスコアが測るのは特定の重み付けをした要因の組み合わせであり、本人の健康状態全般に対する評価ではない。
「修正可能」という言葉にも留保が必要だ。喫煙、活動状況、病気の管理は変えられる可能性がある一方、正式な教育を受けた年数や、すでに起きた脳卒中の既往は、高齢になってから簡単に取り消せるものではない。この分析は、どの要因を個別に変えると最も大きな効果が得られるかを特定しておらず、スコアを下げれば認知症を防げると示したものでもない。
ε4を1コピー持つ人では関連が弱かった
ε4を持たない人では、未調整の認知症有病率は低スコア群で2.7%、高スコア群で9.6%だった。1コピー持つ人では、それぞれ5.1%と12.3%だった。どちらの比較も同じ方向を示したが、統計調整後の差の大きさは異なった。
年齢、性別、研究施設で調整した後、低スコア群と高スコア群を比べたオッズ比は、ε4を持たない人で0.35、95%信頼区間は0.28～0.45だった。1コピー持つ人では0.60、信頼区間は0.38～0.97だった。オッズ比が1未満であることは、比較対象の群でオッズが低いことを示す。
研究者はまた、スコアが低くε4を1コピー持つ人の認知症の調整オッズは、ε4を持たずスコアが高い人と同程度だったと報告した。この比較は、遺伝的素因と臨床的なリスクプロファイルの双方が重要だという研究の中心的なメッセージを裏付ける。ただし、良好な生活習慣が遺伝的リスクを消し去ることを立証するものではない。
ε4のコピー数によって関連が異なるかを評価する統計検定では、p値は0.03だった。これは研究者のモデルの下で遺伝子型グループ間に差があることを裏付けるが、その差が生じる理由や、治療にどう反応するかを明らかにするものではない。
2コピーの結果は予防効果への最終判断ではない
ε4を2コピー持つ参加者では、低スコア群と高スコア群を比べた調整オッズ比は1.34だった。95%信頼区間は0.30～7.69と幅広く、オッズが大幅に低い可能性から大幅に高い可能性まで含んでいた。したがって、このグループで明確な関連は確認されなかったのであり、修正可能な要因に効果がないと証明されたわけではない。
2コピー持つ人のうち、高スコアだったのは18人で、低スコアだった69人と比べて少なかった。遺伝子サブグループ全体で認知症症例が15人だったため、カテゴリー間の差を推定するための情報は限られていた。有病率が一見似ていたことを解釈する際には、特にこの点が重要となる。
すでに認知症があった参加者では、発症年齢の中央値はε4を持たない人で82.0歳、1コピー持つ人で79.7歳、2コピー持つ人で71.1歳だった。発症年齢は参加者本人または情報提供者から得て、可能な場合は医療情報と照合した。これは既存の症例についての記述であり、特定の遺伝子型を持つ人全員に予想される発症年齢を示すものではない。
著者らは、経時的に人々を追跡する研究や、遺伝子型ごとに分けた予防試験を求めており、2コピー持つ人への介入の適切な時期に関する研究も含まれる。今回の分析では、人生のより早い時期に変化を起こせば異なる結果が得られるかどうかは判断できない。
脳画像は結果の一部を裏付けた
磁気共鳴画像法（MRI）のデータは8,793人分で利用できた。ε4を持たない人と1コピー持つ人では、リスクスコアが低いほど海馬と灰白質の体積が大きく、白質病変の体積が小さいことと関連していた。海馬は記憶に関わり、灰白質には多くの神経細胞体が存在する。
白質病変とは、脳領域間の連絡を担う組織に画像上で見られる異常である。研究者は推定頭部サイズに基づいて脳体積を調整し、比較では年齢、性別、研究施設も考慮した。スコア群間で扁桃体の体積に明確な差は見られなかった。
ε4を2コピー持つ参加者では、測定したどの脳体積についても、低スコア群と高スコア群の間に統計的に有意な差は認められなかった。ただし、画像指標について、遺伝子型とスコアカテゴリーの間に有意な交互作用があることも、正式な検定では示されなかった。したがって、脳画像の結果を、認知症との交互作用に関するあらゆる側面を独立に統計的に裏付ける証拠として示すべきではない。
年齢の異なる参加者を比較すると、年齢が高いことと海馬、扁桃体、灰白質の体積が小さいこととの関連は、2コピー持つグループでより強かった。これらはベースラインで評価された人々の比較であり、各人の脳が時間とともにどう変化したかを記録した反復画像ではない。
血液マーカーの結果は限られた項目で確認された
血液分析の対象は、研究に参加した8地域すべてではなく、福岡県久山町の参加者1,502人だった。検体は2017年と2018年に採取・冷凍保存され、2023年に検査された。この区別により、血液の採取時期と、その後の検査時期が明確になる。
研究者は、アミロイドβタンパク質Aβ42とAβ40の比、181番目のアミノ酸がリン酸化したタウ（p-tau181）、ニューロフィラメント軽鎖（NfL）を測定した。アミロイドとタウの測定値はアルツハイマー病の生物学的過程に関連する情報を示し、NfLは神経細胞の損傷に関連するマーカーである。
ε4のコピー数が増えるにつれ、どちらのリスクスコアカテゴリーでもアミロイド比は低下し、p-tau181値は上昇した。一方、各遺伝子型グループ内では、いずれのマーカーも低スコア群と高スコア群の間で有意差はなかった。
NfLでは異なる傾向が見られた。ε4を持たない人と1コピー持つ人では高スコア群の値が高かったが、2コピー持つ人ではそうではなかった。総じて、認知症や脳構造との関連が、すべての生物学的測定値にも反映されたわけではないことが示唆された。これらの結果は作用機序を明らかにするものでも、スコアを構成する要因を管理すればアミロイドやタウの過程が変化すると証明するものでもない。
8地域で共通の評価手順を採用
今回の分析は、「日本における高齢化と認知症に関する前向き研究コラボレーション（JPSC-AD）」に基づく。ベースライン調査は2016～2018年に、弘前、矢巾、七尾市の中島、東京都荒川区、海士、伊予市の中山、久山、荒尾で行われた。65歳以上の参加者11,408人のうち、除外後の9,605人が認知症分析に含まれた。
認知症の評価は、各施設で標準化された手順に従って行われた。まず、訓練を受けたスタッフが認知機能のスクリーニングを実施した。認知症が疑われた参加者は、その後、精神科医または神経内科医の診察を受けた。診断は、初回診断を行った施設以外の参加施設の専門家が独立して確認した。
共同研究には、九州大学の二宮利治教授、研究者の熊本正也氏、理化学研究所の百村由紀秀副センター長のほか、参加機関の研究者が加わった。東北大学の研究発表では、同大学加齢医学研究所の瀧靖之教授が参加研究者として記載されている。
各大学によると、研究は日本医療研究開発機構（AMED）の認知症研究事業と、サントリーホールディングスとの共同研究関係から支援を受けた。JPSC-ADでは認知症、心血管疾患、死亡を引き続き追跡しているが、今回の論文が報告したのは、継続中の追跡結果ではなくベースライン分析である。
公表日は異なり、因果関係の検証にはさらなる研究が必要
同じ論文について、公式記録に異なる公表日が記載されている。論文は「Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring」第18巻第2号に、論文番号e70371、DOI 10.1002/dad2.70371として掲載されている。データ収集・検査から公表までの時系列は次の通りだ。
- 2016～2018年：8地域でベースライン調査。
- 2017～2018年：バイオマーカー分析に用いた久山町の血液検体を採取。
- 2023年：冷凍保存した血液検体を検査。
- 2026年4月1日：九州大学の論文記録に記載された公表日。
- 2026年5月21日：PubMed Central掲載の学術誌記録に記載された日付。同記録には4月26日の受理日も記載されている。
- 2026年5月22日：九州大学と東北大学が発表した公表日。
- 2026年6月5日：大学が研究成果を発表。
これらの日付の不一致について、各記録は説明していない。同一の論文を指しているが、4月1日の記載は論文の受理日として記録された日付より前となっている。
九州大学大学院医学研究院の疫学分野教授である二宮氏は、慎重な解釈を示した。日本語から訳した同氏の発言は次の通り。
APOE ε4遺伝子型を持っていても、ヘテロ接合体の保有者は生活習慣を見直すことで、認知症リスクを低減できる可能性があります
「可能性がある」という表現が重要だ。健康要因と認知症を同時に評価したため、どちらが先に起きたかはこの分析から立証できない。例えば、認知症そのものが活動量や体重に影響する場合がある。今回の結果は遺伝子型ごとの予防研究をさらに進める根拠となるが、予防を保証するものでも、2コピー持つ人には効果がないと結論付けるものでもない。予防試験や次回の追跡調査結果の公表時期は発表されていない。
要点
- 8地域の65歳以上の日本人9,605人を分析した。
- リスクスコアが低いことは、APOE ε4を0コピーまたは1コピー持つ人で認知症のオッズが低いことと関連していた。
- ε4を2コピー持つ人の調整認知症オッズは、ε4を持たない人の11.04倍だった。
- 2コピーのサブグループは87人のみで、グループ内の比較には不確実性がある。
- 脳画像では0コピーと1コピーのグループで、より良好な脳構造との関連が示された。血液マーカーの結果は項目によって異なった。
- 研究は既存の認知症を評価したもので、リスク要因を変えることで将来の発症を防げるとは証明できない。
