双子の赤ちゃん、検査の空白
B君は生後68日で脊髄性筋萎縮症の遺伝子補充療法を受けた。双子の妹Cさんは生後76日で治療を受けた。慶北大学病院で治療を受けた2人の状態は改善したが、その経験は韓国の制度の空白を浮き彫りにしている。症状が出る前に最も効果を発揮する薬が使える一方で、この病気の新生児スクリーニングは通常行われていない。
目次
Aさんとされる母親は、体外受精に至るまでの困難な経緯を経て、出産前に広範な検査を受けていた。しかし、そのいずれも脊髄性筋萎縮症（SMA）は検出しなかった。B君が生後約1カ月のころ、泣き声が弱くなり、呼吸も普段と違うように見えた。近隣の救急外来を受診し、神経内科医の診察を経て、一家は大学病院にたどり着いた。
同院の小児科医、イ・ユンジョン教授は、B君をSMAの1型と診断した。1型は重症型で、通常は生後6カ月までに発症する。その後、妹を診察したところ、家族が健康だと思っていたCさんにもSMAが見つかった。
韓国の研究者はすでにSMAの遺伝的な頻度を記録しており、患者団体や医学会もスクリーニングの導入を正式に求めている。ベルギーでは、地域単位の検査を全国規模に広げた実例がある。これらの動きから、韓国が治療体制と出生直後の診断を結び付けるために必要なものが見えてくる。対象を絞った検査、迅速に結果を出せる検査機関、そして専門医療への直接の受診経路だ。
数週間が重要な理由
SMAは運動ニューロンを損傷する。運動ニューロンは、脊髄から筋肉に指令を伝える神経細胞だ。運動ニューロン生存タンパク質が十分に作られないと、細胞が徐々に損傷し、運動や呼吸に使う筋肉が弱くなる。治療は、さらなる損傷が起きる前に、運動機能を保つことを目指す。
イ教授によると、新たに診断されるSMA患者の約60％を1型が占める。治療を受けなければ、この型の子どもの多くは2歳になる前に死亡するか、呼吸補助が必要になる。同教授は、最初の症状から確定診断までの期間は平均3.6カ月だと述べた。
イ教授は、1型SMAの子どもが診察に訪れる際の切迫感について、こう語った。
毎日が緊急事態です
ゾルゲンスマ（一般名オナセムノゲン・アベパルボベク）は、通常、タンパク質を作るための指示を担うSMN1遺伝子の機能するコピーを体内に届ける。早期に治療すれば、より多くの神経細胞が残っているうちに運動機能を守れる可能性が高まる。
イ教授は、赤ちゃんに不調が見られる前から損傷が始まることがあると話す。新生児スクリーニングを行えば、家族や医師が筋力低下に気付く前に、遺伝的な原因を調べられる。病気への対応から、迅速な評価が必要な赤ちゃんの特定へと、診療の出発点を変えることになる。
双子が経験したこと
Cさんは、兄の診断をきっかけに検査を受けた。これは家族カスケード検査と呼ばれる。イ教授は診察で、医師が確認する自動的な筋肉の反応である深部腱反射がCさんに見られないことに気付いた。釜山大学病院の希少疾患診断支援プログラムを通じた検査を依頼し、4日後に結果が出た。
イ教授によると、Cさんはすでに潜在的な病期にあり、明らかな症状が出る前に病気による変化が現れていた。診断から1週間以内に、筋緊張がわずかに低下した。
家族がたどった経過は短いながらも、重要な意味を持つものだった。
- B君は生後約1カ月で、泣き声が弱くなり、呼吸も普段と違う様子を見せた。
- B君の診断後、イ教授はCさんを診察。反射が見られなかったため遺伝子検査を依頼した。
- 依頼から4日後、Cさんの検査でSMAが確認された。
- B君は生後68日でゾルゲンスマを投与され、Cさんは生後76日で投与を受けた。
- 治療から1カ月後、B君の運動機能スコアは17点から35点に上昇した。
医師らは、フィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査（CHOP-INTEND）で2人を評価した。この検査は、64点を満点として運動能力と筋力を測る。治療開始時のスコアはB君が17点、Cさんが28点で、Cさんは治療後に44点まで改善した。上昇幅はそれぞれ18点と16点で、Cさんは治療開始時点ですでにB君より運動機能が高かった。
イ教授にとって、妹の診断は、目に見える筋力低下を待つことで貴重な時間を失いかねないことを示している。Cさんは、兄が病気になり、診察で兆候が見つかったために診療につながった。通常のスクリーニングがあれば、SMAの兄弟姉妹がいない赤ちゃんにも検査の道が開かれる。
対象を絞った遺伝子検査で調べること
SMAのスクリーニングでは通常、SMN1遺伝子のエクソン7と呼ばれる領域の欠失を調べる。エクソンは、タンパク質を作るための指示に使われる遺伝子の一部分だ。対象を絞った検査は特定の遺伝子変化を調べるため、家族の診療記録にほかの遺伝子検査の結果があっても、SMAが調べられたとは限らない。
バイオジェンが運営する韓国のSMA情報サービス「Together in SMA」は、SMAの診断に関する案内で、韓国の新生児スクリーニングにSMAは含まれていないとしている。同案内は、血液検体を用いた分子遺伝学的検査でSMN1の変化を特定し、SMN2のコピー数を評価すると説明している。
SMN2はSMN1とよく似た遺伝子で、運動ニューロン生存タンパク質を少量作る。コピー数が多いと、機能不全のSMN1を部分的に補えるため、患者間で重症度が異なる理由の一つとなる。医師は検査結果を、子どもの診察やほかの所見と合わせて判断する。
この案内によると、SMN遺伝子の欠失検査の結果が出るまで、医療機関によって通常3〜4週間かかる。Cさんは診断支援プログラムを通じて4日で結果を得た。全国的なスクリーニング体制では、検査の迅速化と、専門医の緊急診察につなぐ仕組みの両方が重要になる。
筋緊張の低下は、ぐにゃりとしている状態とも表現され、早期の兆候となることがある。複数の遺伝性疾患で起こり得るため、赤ちゃんに筋力低下が見られた場合、適切な検査を迅速に受けられることが重要だ。
韓国の研究が示すスクリーニングの根拠
医学誌「Annals of Laboratory Medicine」に掲載された研究は、韓国の新生児の臍帯血サンプル1,581件を匿名で調べた。韓国の保因者頻度に関する研究では、SMAの保因者が29人、全体の1.83％と確認された。新生児約55人に1人に当たる。SMN1の2コピーがともに欠失したサンプルはなかった。
SMAは通常、常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）の形式で遺伝する。保因者は一般に、機能するSMN1を1コピーと、変異したコピーを1つ持つが、発症はしない。両親がともに保因者の場合、妊娠のたびに子どもが両親から変異したコピーを1つずつ受け継ぐ確率は、通常4分の1となる。
研究者らは、SMN1の欠失によるSMAの推定発症率を出生1万1,815人に1人と算出した。2017年の韓国の出生数35万7,771人を基に、年間約30人の患者が生まれると推定した。イ教授は現在、SMAの新規患者数を年間約25人と見積もっている。
同研究の推定発症率を、イ教授がスクリーニング体制の計画対象として提案する年間25万人の新生児に当てはめると、SMN1の欠失によるSMAの赤ちゃんは年間約21人となる。計算は25万人を1万1,815で割ったものだ。この数字から、検査対象の規模と、想定される患者数を同時に把握できる。
研究では、遺伝子コピー数を数える検査法、マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅法（MLPA）の限界も指摘された。この方法では、一部の小さな遺伝子変化や、片方の染色体にSMN1が2コピーあり、もう片方にはない保因者を見逃すことがある。そのため、保因者の頻度は過小評価されている可能性があると著者らは述べた。スクリーニング体制を計画する際には、症状や家族歴から必要と判断される場合に、追加検査へつなぐ明確な経路が必要となる。
ほかの型では診断に何年もかかることがある
江南セブランス病院の研究者らは、診断に関する別の課題を調べた。1型より発症が遅いことが多いSMAの2型、3型の患者だ。「Yonsei Medical Journal」に掲載された診断までの経過に関する研究は、2000年1月から2023年9月までの診療記録に基づき、38人を検討した。
症状が出てから診断されるまでの期間は中央値で19.6年だった。3型の29人では21年、2型の9人では3年だった。この研究は、成人患者を中心に診療する単一の神経内科部門で行われ、発症が遅い人や非典型的な症状の人も含まれていた。
約3分の2は最初に別の病気と診断されていた。3型の患者は筋ジストロフィーと考えられることが多く、2型では発達遅滞が初期診断としてよく見られた。SMAの確定前に、92％が筋肉の電気活動を記録する針筋電図検査を受け、58％が筋生検を、53％が筋ジストロフィーの遺伝子検査を受けていた。
最終的に38人全員で、SMN1のエクソン7と8に欠失が確認された。著者らは、SMN1検査へのアクセス拡大や、2019年の韓国でのヌシネルセン導入後に関心が高まったことが、非典型的な症状や遅発性の患者の診断につながった要因だと述べた。この結果は、新生児スクリーニングに加えて、原因不明の筋力低下を抱えて暮らす人々についても、症状の認識と対象を絞った検査を改善する必要があることを示している。
地域のスクリーニングを全国に広げたベルギー
ベルギーのルーヴェン大学病院の小児神経科医、リースベット・デ・ワーレ氏は、韓国でイ教授が提案する方法に近い段階的な導入例を紹介した。ベルギー南部では2019年にSMAの新生児スクリーニングを開始し、2022年12月に全国へ拡大した。
デ・ワーレ氏によると、ベルギーは世界保健機関（WHO）のウィルソン・ユングナー基準を検討した。この基準では、病気が深刻か、検出可能か、有効な治療や医療を提供できるか、必要な資源に見合う利益があるかなど、実務的な点を問う。ベルギーはさらに、社会的な受容や症状が出る前に治療する価値も検討した。
世界筋学会で発表されたベルギー南部と北部の比較では、デ・ワーレ氏によると、症状が出る前に治療を受けた子どもで運動機能の転帰がより良好だった。生活の質や経済面での評価でも利点が示されたという。地域ごとに開始時期が異なったことで、スクリーニングの拡大に伴う医療を同じ国内で比較できた。
ベルギーでも検査機関の能力整備が必要だった。デ・ワーレ氏は、遺伝子検査のインフラや機器を実務上の課題に挙げた。従来の新生児検査の多くはホルモンや酵素などの物質を測定するが、SMAには遺伝子解析と、それを実施する職員や機器が必要となる。
同氏は韓国に対し、先行する制度を調べ、診断直後に何を行うかを整備するよう提言した。スクリーニングで陽性となった場合、確認検査や治療方針の決定につなげ、避けられる待ち時間を生まないことが必要だ。
韓国にはすでに政策提案がある
韓国希少疾患協会は2024年7月22日、韓国小児神経学会と韓国新生児スクリーニング学会とともに作成したSMAスクリーニング白書を発表した。不可逆的な疾患を早期に診断・治療できるよう、新生児スクリーニングの導入を提言している。
イ教授は、年間約25万人の新生児をスクリーニングするために必要な資源を整えるべく、複数の地域や医療機関で試験事業を行うことを提案している。この取り組みは、法令や規制の見直しの参考にもなり得る。全国導入の時期は示されていない。
イ教授が地域のSMA診断・研究・医療ネットワークの拠点として提案するのは、大邱市と慶尚北道だ。慶北大学病院はすでに、地域希少疾患センターと神経筋疾患センターとして機能している。
イ教授は、スクリーニングで特定された赤ちゃんを専門医に直接紹介する体制を整え、産婦人科医や事務職員への教育も行いたいと考えている。現在、家族はしばしば複数の地域病院を受診してから、同教授のチームにたどり着く。地域ネットワークによって、検査、診断の確定、医療へと続く明確な道筋を設け、受診先を探し回る状況をなくすことを目指す。
治療費の支援には継続的な体制も必要
ゾルゲンスマは2022年8月、韓国で保険償還の対象となった。治療結果に支払い条件を連動させる合意に基づき、5年間にわたり半年ごとに治療効果を評価して報告する必要がある。同薬で治療を受けた患者5人を担当するイ教授によると、専門医やコーディネーター、事務職員が必要となり、とりわけ首都圏以外の病院に大きな負担がかかる。
イ教授は、希少疾患や治療をまたいで経過を追える全国患者登録制度の整備を求め、こう語った。
「希少疾患や治療ごとに別々の長期報告制度を設けるのではなく、患者の臨床経過と治療効果を自動的に評価できる統合登録制度を備えた全国システムが必要です」と同教授は述べた。
イ教授によると、早期に治療を受けた子どもの中には、SMN2を3コピー持つ患者など、ほぼ正常に発達できるケースもある。一方で、転帰は病気の重症度、遺伝子のコピー数、治療の時期にも左右される。成長に伴い、筋骨格系の診療など、継続的な支援が必要な患者もいる。
双子の状態改善は、治療の効果を実感させる。一方、治療開始時のスコアに差があったことも、診断を出生に近づけたいというイ教授の考えを裏付ける。家族にとって効果的な制度とは、スクリーニング、迅速な確定診断、治療へのアクセス、継続的なケアを結び付け、子どもの筋力が低下する中で答えを探し続ける時間を減らすものだ。
要点
- 韓国ではSMAは通常、新生児スクリーニングの対象に含まれていないが、治療薬は利用できる。
- 双子のB君とCさんは生後68日と76日でゾルゲンスマを受け、治療後にともに運動機能が向上した。
- 韓国の研究では、新生児サンプル1,581件のうち29人に保因が確認された。約55人に1人に当たる。
- 2024年7月に発表された白書はSMAの新生児スクリーニングを提言。イ教授は地域での試験導入と専門医への直接紹介を提案している。
- ベルギーでは地域単位で始まったSMAスクリーニングが、2022年12月に全国へ拡大した。
- イ教授は、治療効果を追跡する負担を減らすため、統合型の全国患者登録制度も求めている。
